Vascular in vivo MRI for the detection of arterial thrombosis by targeting activated platelets - new imaging agents for MRI approaches
Final Report Abstract
Dieses Projekt hatte zum Ziel, die molekulare Bildgebung von Thrombozyten mittels Magnetresonanztomographie in der Hinsicht voranzutreiben, dass ein Einsatz am Menschen vorbereitet wird. Wesentliche Komponente dafür war die Herstellung humankompatibler Kontrastmittel, da die bisher von uns genutzten Eisenoxid- Mikropartikel (MPIOs) zwar in Tierversuchen sehr gut anwendbar, im Menschen aber potentiell toxisch sind. Zur Ansteuerung von Thrombozyten sollte der aktivationsspezifische LIBS-Antiköper genutzt werden, mit dem wir bereits sehr gute und ausführliche Vorerfahrungen hatten. Wir haben drei unterschiedliche Kontrastmittel-Konstrukte ausgetestet: Gadolinium als etabliertes intravaskuläres MRT-Kontrastmittel, Fluor als im MRT selektiv darstellbares Element, und Eisenoxid-Nanopartikel (SPIOs) als ebenfalls gut etabliertes MRT- Kontrastmittel. Leider stellte sich im Verlauf der Versuche heraus, dass sowohl mit Gadolinium als auch Fluor keine Kontrastmittelanreicherung an Thrombozyten in dem Maße erreicht werden konnte, als dass dies für eine in vivo-Bildgebung in einem guten Signal resultiert hätte. Daher konzentrierten wir uns im weiteren Verlauf auf die Produktion von Liposomen mit verkapselten SPIOs. Die Herstellung dieser Partikel ist sehr aufwändig, jedoch sind die bisherigen Ergebnisse mittlerweile sehr vielversprechend. Aktuell finalisieren wir die Charakterisierung der Partikel, und planen bereits jetzt einen ersten Einsatz im in vivo-Mausmodell der Karotis-Thrombose. Im Rahmen von Nebenprojekten haben wir weitere Anwendungen zur Bildgebung von Thrombozyten und Arteriosklerose publizieren können. So konnten wir zeigen, das LIBS-MPIO auch an humanen symptomatischen Plaques bindet und eine ex vivo-Bildgebung ermöglicht. Weiterhin haben wir LIBS-MPIO nach radioaktiver Markierung in vivo im SPECT-CT anwenden können, um hochsensitiv eine Karotisthrombose im Mausmodell zu detektieren. Ferner beschreiben wir Ansätze zur molekularen Bildgebung von Plaque-Inflammation und Plaque-Ruptur bei ApoE-Mäusen. Die hier genannten Projekte geben nicht nur neue Einblicke in Pathophysiologie und Diagnostik der Arteriosklerose, sondern bieten auch eine Plattform für eine spätere Evaluierung und Charakterisierung von o.g. humankompatiblen LIBS-basierten Kontrastmitteln. Dies ist zunächst im Mausmodell essentiell, bevor ein Einsatz im Menschen stattfinden kann, und bietet eine vielversprechende wissenschaftliche Perspektive.
Publications
- Imaging monocytes with iron oxide nanoparticles targeted towards the monocyte integrin MAC-1 (CD11b/CD18) does not result in improved atherosclerotic plaque detection by in vivo MRI. Contrast Media Mol Imaging. 2010 Sep-Oct;5(5):268-75
von zur Muhlen C, Fink-Petri A, Salaklang J, Paul D, Neudorfer I, Berti V, Merkle A, Peter K, Bode C, von Elverfeldt D
(See online at https://doi.org/10.1002/cmmi.384) - Activated platelets in carotid artery thrombosis in mice can be selectively targeted with a radiolabeled single-chain antibody. PLoS One. 2011 Mar 30;6(3):e18446
Heidt T, Deininger F, Peter K, Goldschmidt J, Pethe A, Hagemeyer CE, Neudorfer I, Zirlik A, Weber WA, Bode C, Meyer PT, Behe M, von Zur Mühlen C
(See online at https://doi.org/10.1371/journal.pone.0018446) - An approach towards molecular imaging of activated platelets allows imaging of symptomatic human carotid plaques in a new model of a tissue flow chamber. Contrast Media Mol Imaging. 2012 Mar-Apr;7(2):204-13
von Elverfeldt D, Meissner M, Peter K, Paul D, Meixner F, Neudorfer I, Merkle A, Harloff A, Zirlik A, Schöllhorn J, Markl M, Hennig J, Bode C, von zur Muhlen C
(See online at https://doi.org/10.1002/cmmi.482) - In Vivo Detection of Activated Platelets Allows Characterizing Rupture of Atherosclerotic Plaques with Molecular Magnetic Resonance Imaging in Mice. PLoS One. 2012;7(9):e45008
von Elverfeldt D, von Zur Muhlen C, Wiens K, Neudorfer I, Zirlik A, Meissner M, Tilly P, Charles AL, Bode C, Peter K, Fabre JE
(See online at https://doi.org/10.1371/journal.pone.0045008)
