Charakterisierung und therapeutische Inhibition der Komplementaktivierung in der experimentellen Epidermolysis bullosa acquisita

• Applicant: Dr. Sidonia Mihai
• Subject Area: Dermatology
• Term: from 2008 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 81261606

Die Epidermolysis bullosa acquisita ist eine schwere subepidermal Blasen bildende Autoimmunerkrankung der Haut. Hierbei werden Komplement-aktivierende Autoantikörper gegen das Strukturprotein Typ VII Kollagen nachweisen. Durch passiven Transfer der Autoantikörper gegen Typ VII Kollagen in Mäuse könnte die Antragstellerin erstmals eine subepidermale blasenbildende Erkrankung hervorrufen, die mit der Aktivierung von Komplement assoziiert war. Im Gegensatz zu C5-sufizienten Mäusen erzeugte der gegen Typ VII Kollagen gerichtete Kaninchen-Antikörper in C5-defizienten Mäusen jedoch keine Blasen. In weiteren Versuchen zeigte die Antragstellerin, dass ein Gendefekt für Faktor B (alternativer Komplementaktivierungsweg) die Induktion von Blasen in der Haut von Mäusen nach passivem Transfer von Antikörpern gegen Typ VII Kollagen wesentlich reduziert. Das Ziel des vorliegenden Projektantrags ist es, unter Verwendung des oben genannten Tiermodells, die Bedeutung der distal von C5 gelegenen Komplementkomponenten und die Effekte therapeutischer Komplementinhibition auf die Blasenbildung zu analysieren. Hierzu werden C5a-Rezeptor- und C6-defiziente Mäuse mit dem pathogenen Kaninchenantikörper injiziiert und hinsichtlich Blasenbildung untersucht. In weiteren Experimenten sollen Mäuse prophylaktisch und nach erfolgter Erkrankung mit einem Antikörper gegen murines C5 und murinen Faktor B behandelt werden. Um eine gezielte Inhibition der Komplementaktivierung zu erreichen, wird die Antragstellerin ein chimäres Protein rekombinant herstellen, das aus murinem Komplement-Rezeptor 2 und Decay Acceleration Factor besteht. Dieses chimere Protein soll die Komplementaktivierung an der Stelle, an der Komplement-Spaltprodukte entstehen, gezielt inhibieren. Die durch diese Arbeit gewonnenen Erkenntnisse sollen zu spezifischeren Therapieprinzipien für die Epidermolysis bullosa acquisita und andere Autoantikörper-induzierte Autoimmunerkrankungen führen.

• DFG Programme: Research Grants