Androgens in cardiac hypertrophy
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In diesem Projekt haben wir neuartige Nagermodelle generiert, um die Funktionen von Androgenen bei kardiovaskulären Erkrankungen zu charakterisieren. Mäuse, denen der Androgen-Rezeptor (AR) speziell in allen Kardiomyozyten fehlt, konnten nicht hergestellt werden, weil die zwei Cre-Rekombinase exprimierenden Mausstämme, die wir für diesen Zweck verwendet haben, entweder nicht in allen Kardiomyozyten exprimierten oder in zu vielen anderen Zelltypen aktiv waren. Allerdings konnten wir Mäuse ohne AR in Makrophagen etablieren und analysieren diese Tiere für Herz-Kreislauf-Phänotypen. Außerdem konnten transgene Ratten, die AR spezifisch in Kardiomyozyten überexprimieren (TGR(MLC2AR)), erzeugt werden. Diese Tiere entwickelten geschlechtsspezifische Veränderungen im Herzrhythmus. Telemetrische Elektrokardiographie (EKG) ergab ein verkürztes QTc-Intervall in weiblichen transgenen Ratten und eine verlängertes bei Männchen im Vergleich zu Kontrolltieren. Transkriptom- Analyse der Herzen von männlichen und weiblichen TGR(MLC2AR) Ratten durch next gene-ration sequencing entdeckte eine differentielle Expression des inward rectifying Kaliumkanals KCNK1 nur bei männlichen transgenen Ratten nicht aber bei Weibchen, was diesen Kanal zu einem guten Kandidaten macht für die beobachteten Veränderungen im EKG. Parallel dazu wurde eine Technologie entwickelt um schnelle, nicht-genomische Signalwege von Androgenen in Kardiomyozyten zu analysieren. ERK1/2-Phosphorylierung wurde zeitund dosisabhängig in AC16-Zellen durch die Behandlung mit dem Androgen Dihydrotestosteron erhöht. Diese Methode muss weiter optimiert werden für die Entdeckung von Proteinen in Hochdurchsatz-Assays, die an den schnellen Androgen-Signalwegen in Kardiomyozyten beteiligt sind.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Controlling cardiomyocyte length: The role of renin and PPAR-γ. Cardiovasc Res. 2011; 89:344-352
Hinrichs S, Heger J, Schreckenberg R, Wenzel S, Euler G, Arens C, Bader M, Rosenkranz S, Caglayan E, Schluter KD
(Siehe online unter https://doi.org/10.1093/cvr/cvq313) - SDF-1alpha as a therapeutic stem cell homing factor in myocardial infarction. Pharmacol Ther. 2011, 129:97-108
Ghadge S, Mühlstedt S, Özcelik C, Bader M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2010.09.011) - Angiotensin-(1-7) receptor Mas is an essential modulator of extracellular matrix protein expression in the heart. Regul Pept. 2012, 175:30-42
Gava E, de Castro CH, Ferreira AJ, Colleta H, Melo MB, Alenina N, Bader M, Oliveira LA, Kitten GT, Santos RA
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.regpep.2012.01.001) - Exercise induces renin-angiotensin system unbalance and high collagen expression in the heart of Mas-deficient mice. Peptides. 2012, 38:54-61
Guimaraes GG, Santos SH, Pimenta-Veloso EP, Oliveira ML, Motta DF, Martins AS, Bader M, Santos RA, Campagnole-Santos MJ
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.peptides.2012.05.024) - Functional cross-talk between aldosterone and angiotensin-(1-7) in ventricular myocytes. Hypertension 2013;61:425-430
de Almeida PW, de Freitas LR, de Morais Gomes ER, Rocha-Resende C, Roman-Campos D, Gondim AN, Gavioli M, Lara A, Parreira A, de Azevedo Nunes SL, Alves MN, Santos SL, Alenina N, Bader M, Resende RR, Dos Santos CJ, Dos Santos RA, Guatimosim S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.199539) - Effect of Angiotensin(1-7) on Heart Function in an Experimental Rat Model of Obesity. Front Physiol. 2015 Dec 21;6:392
Blanke K, Schlegel F, Raasch W, Bader M, Dähnert I, Dhein S, Salameh A
(Siehe online unter https://doi.org/10.3389/fphys.2015.00392) - Cardiac angiotensin-(1-12) expression and systemic hypertension in rats expressing the human angiotensinogen gene. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2016 Apr 15;310(8):H995-H1002
Ferrario CM, VonCannon J, Jiao Y, Ahmad S, Bader M, Dell'Italia LJ, Groban L, Varagic J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1152/ajpheart.00833.2015) - Cardiomyocyte-derived CXCL12 is not involved in cardiogenesis but plays a crucial role in myocardial infarction. J Mol Med (Berl). 2016 Jun 1
Mühlstedt S, Ghadge SK, Duchene J, Qadri F, Järve A, Vilianovich L, Popova E, Pohlmann A, Niendorf T, Boyé P, Özcelik C, Bader M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00109-016-1432-1) - Effects of ACE2 deficiency on physical performance and physiological adaptations of cardiac and skeletal muscle to exercise. Hypertens Res. 2016 Apr 7
Motta-Santos D, Dos Santos RA, Oliveira M, Qadri F, Poglitsch M, Mosienko V, Kappes Becker L, Campagnole-Santos MJ, M Penninger J, Alenina N, Bader M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/hr.2016.28)
