Molekulare und funktionelle Charakterisierung humaner Peroxine
Final Report Abstract
Defekte in der Biogenese von Peroxisomen führen zum Ausfall multipler peroxisomaler Stoffwechselwege und zu einem meist letalen klinischen Phänotyp, dem Zellweger Spektrum oder der Rhizomelia chondrodysplasia punctata Typ I. Peroxine, die im Zytosol oder in der peroxisomalen Membran lokalisiert sind, sind als Bausteine der humanen Peroxisomenbiogenese essentiell. Die Funktionen und das Zusammenwirken von Peroxinen sowie der Einfluss defekter Peroxine auf den Phänotyp von Patienten mit Peroxisomenbiogenesedefekten war zu Beginn der Projektarbeiten und ist auch weiterhin nur ungenügend geklärt. Ziel des Forschungsvorhabens war es einerseits, neue in die Peroxisomenbiogenese involvierte humane Peroxine zu identifizieren und andererseits die Rolle bekannter Peroxine zu charakterisieren. Zur Klärung von schweren und milderen klinischen Phänotypen des Zellweger Spektrums sollten PEX1-Mausmodelle etabliert werden. Die wichtigsten Ergebnisse des Projektes sind die Identifizierung einer neuen Import-Maschinerie für Fettsäuren, die mit der peroxisomalen Membran assoziiert ist sowie die Charakterisierung der Rolle von PEX3 beim Import von peroxisomalen Matrixproteinen mit PTS1-Signal. Ebenso gelang es eine neue Form der Lactatdehydrogenase (LDH) zu identifizieren, die durch das Überlesen des Stopp-Codons bei der Proteinsynthese ein peroxisomales Targeting Signal erhält und damit nicht im Zytoplasma sondern in der peroxisomalen Matrix lokalisiert und aktiv ist. Die Etablierung von PEX1-Mausmodellen gelang im Rahmen des Projektes nicht. Durch Kooperationspartner an der Johns Hopkins University konnten bislang Pex1 G843D-Mäuse generiert werden, nicht jedoch Pex1-/-- Mäuse. Für erste Therapieansätze wurden Substanzen, die über eine Erhöhung der Transkriptionsrate von PEX-Genen zur Induktion von Peroxisomen führen, charakterisiert. Ihre Wirksamkeit soll jetzt in vivo anhand der seit Mitte 2015 verfügbaren Pex1 G843D-Mäuse untersucht werden.
Publications
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