Identifizierung eines neuen Gens für das Meckel-Gruber Syndrom

• Applicant: Professor Dr. Carsten Bergmann
• Subject Area: Human Genetics
• Term: from 2008 to 2012
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 76428611

Das Meckel-Gruber Syndrom (MKS) ist eine schwere frühembryonale, autosomal rezessive Entwicklungsstörung mit den Leitmerkmalen zystischer Nierenveränderungen, kongenitaler Leberfibrose, okzipitaler Enzephalozele und postaxialer Polydaktylie. In der Regel versterben die Kinder perinatal. Bislang wurden fünf Genorte kartiert und vier der zugrunde liegenden Gene identifiziert. Darüber hinaus konnten wir kürzlich zeigen, dass auch Mutationen des NPHP3-Gens zum Meckel-Gruber Syndrom führen (eigene unveröffentlichte Daten). Die verantwortlichen MKS-Proteine kolokalisieren in primären Zilien und assoziierten Zellorganellen, weshalb der Begriff der Ziliopathien eingeführt wurde. Mutationen der meisten „Ziliopathie- Gene“ weisen pleiotrope Effekte auf. In einer zweitgradig konsanguinen Multiplex-Familie mit MKS führten wir nach Ausschluss einer Kopplung zu den bekannten Loci einen „Genome Scan“ durch. Nach weiteren Untersuchungen konnten wir schließlich einen neuen, bislang weder für das MKS noch für andere Ziliopathien beschriebenen Locus auf Chromosom 9 feinkartieren. Das Intervall umfasst 5,8 Mb und enthält insgesamt 41 Gene, mRNAs und EST-Cluster. Ziel des beantragten Projektes ist die Identifizierung des zugrunde liegenden Gens mittels klassischem positional cloning. Neben fortlaufender in silico-Analysen werden zunächst die Kandidatengene nach entsprechend vorangegangener Priorisierung und schließlich weitere cDNAs sequenziert. Nach Identifizierung des krankheitsverursachenden Gens in dieser Familie schließen sich Mutationsanalysen weiterer Familien und sporadischer Fälle mit MKS und ähnlichen Krankheitsbildern sowie Genotyp/Phänotyp-Analysen an. Diese Untersuchungen sind nur auf der Basis eines sehr großen Kollektivs klinisch-genetisch gut charakterisierter Familien möglich und bauen auf umfangreichen Vorarbeiten unserer Arbeitsgruppe während der letzten Jahre auf. Die Charakterisierung des neu identifizierten Gens/Proteins wird auf dem Hintergrund der rasant wachsenden Erkenntnisse über die molekulare Basis des MKS und anderer Ziliopathien weitere Einsichten in die Pathogenese dieser Erkrankungen ermöglichen. Funktionelle Analysen zur weiteren Charakterisierung dieses neuen Gens/Proteins sollen einem Folgeantrag vorbehalten sein, da zum jetzigen Zeitpunkt naturgemäß ohne Kenntnis des zugrunde liegenden Gens/Proteins kein konkretes Vorgehen benannt werden kann.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Professor Dr. Klaus Zerres