SFB 834:  Endothelial Signalling and Vascular Repair

• Fachliche Zuordnung: Medizin ; Biologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 75732319

• Erstellungsjahr: 2022

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems sind die häufigste Todesursache in Europa (45 % aller Todesfälle). Trotz der Tatsache, dass bessere Maßnahmen entwickelt wurden, um Risikofaktoren wie Hypercholesterinämie und Bluthochdruck zu verringern bzw. in den Griff zu bekommen, bleiben koronare Herzkrankheiten und Herzversagen Todesursache Nr. 1. Ein Teil des Problems ist die zunehmende Häufigkeit von Diabetes und Fettleibigkeit sowie das steigende Alter der Bevölkerung, die beide positiv mit der Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen korrelieren. Da die meisten Patienten heute ein primäres kardiovaskuläres Ereignis überleben, steigt außerdem der Anteil der chronischen kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere der Herzinsuffizienz. Die Endothelaktivität oder "Dysfunktion" ist nach allgemeiner Auffassung eine der frühesten messbaren Veränderungen, die während der Krankheitsentwicklung in den Gefäßen stattfinden, und es gibt einen gut dokumentierten Zusammenhang zwischen einer verminderten Endothelfunktion und einer schlechten Patientenprognose. Unser Sonderforschungsbereich (SFB) hat es sich daher zur Aufgabe gemacht, in einer Reihe von translationalen grundlagenwissenschaftlichen und klinischen Projekten die molekularen Mechanismen und zellulären Mediatoren zu identifizieren, die die Funktion und Reparatur der Endothelzellen bestimmen. Das übergeordnete langfristige Ziel ist die Entwicklung neuer therapeutischer Konzepte und ihre mögliche Übertragung in die Klinik. In der ersten Förderperiode konzentrierte sich der SFB auf die Herstellung von Verbindungen zwischen bestimmten Molekülen und der Funktion von Endothelzellen sowie auf die Auswirkungen verschiedener vaskulärer Nischen und zirkulierender Zellen auf die Gefäßreparatur. In der zweiten Förderperiode griff der SFB die frühen Berichte über die Bedeutung der epigenetischen Regulierung und die regulatorische Rolle von microRNAs und lang-nicht-kodierenden RNAs bei Gefäßerkrankungen auf und integrierte diese Aspekte in Projekte der Grundlagen- und Translationsforschung. In der letzten Förderperiode lag der Schwerpunkt weiterhin auf der epigenetischen Steuerung, aber es wurden auch bedeutende Fortschritte bei der Erforschung der Mechanismen erzielt, die der metabolischen Programmierung/Umprogrammierung von Endothelzellen, der Diversität und Plastizität von Endothelzellen sowie der klonalen Hämatopoese mit unbestimmtem Potenzial und den Mechanismen zugrunde liegen, die für die Stabilität der Gefäße und die Bedeckung mit Muralzellen verantwortlich sind. Ein Merkmal des SFB war in allen Förderperioden die begeisterte Anwendung modernster Methoden und die Anerkennung neuer Trends aus anderen Forschungsbereichen. Diese offene Denkweise und die enge Zusammenarbeit führten dazu, dass Next Generation Sequencing sowie proteomische und metabolomische Ansätze auf breiter Basis eingesetzt wurden und parallel dazu die Bioinformatik in Frankfurt entwickelt wurde, was den meisten Einzelprojekten zugute kam.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Acetylation-dependent regulation of endothelial Notch signalling by the SIRT1 deacetylase. Nature, 473(7346), 234-238.
  Guarani, Virginia; Deflorian, Gianluca; Franco, Claudio A.; Krüger, Marcus; Phng, Li-Kun; Bentley, Katie; Toussaint, Louise; Dequiedt, Franck; Mostoslavsky, Raul; Schmidt, Mirko H. H.; Zimmermann, Barbara; Brandes, Ralf P.; Mione, Marina; Westphal, Christoph H.; Braun, Thomas; Zeiher, Andreas M.; Gerhardt, Holger; Dimmeler, Stefanie & Potente, Michael
  
• Nox4 Is a Protective Reactive Oxygen Species Generating Vascular NADPH Oxidase. Circulation Research, 110(9), 1217-1225.
  Schröder, Katrin; Zhang, Min; Benkhoff, Sebastian; Mieth, Anja; Pliquett, Rainer; Kosowski, Judith; Kruse, Christoph; Luedike, Peter; Michaelis, U. Ruth; Weissmann, Norbert; Dimmeler, Stefanie; Shah, Ajay M. & Brandes, Ralf P.
  
• AMP-Activated Protein Kinase Regulates Endothelial Cell Angiotensin-Converting Enzyme Expression via p53 and the Post-Transcriptional Regulation of microRNA-143/145. Circulation Research, 112(8), 1150-1158.
  Kohlstedt, Karin; Trouvain, Caroline; Boettger, Thomas; Shi, Lei; Fisslthaler, Beate & Fleming, Ingrid
  
• MicroRNA-34a regulates cardiac ageing and function. Nature, 495(7439), 107-110.
  Boon, Reinier A.; Iekushi, Kazuma; Lechner, Stefanie; Seeger, Timon; Fischer, Ariane; Heydt, Susanne; Kaluza, David; Tréguer, Karine; Carmona, Guillaume; Bonauer, Angelika; Horrevoets, Anton J. G.; Didier, Nathalie; Girmatsion, Zenawit; Biliczki, Peter; Ehrlich, Joachim R.; Katus, Hugo A.; Müller, Oliver J.; Potente, Michael; Zeiher, Andreas M.; ... & Dimmeler, Stefanie
  
• FLRT Structure: Balancing Repulsion and Cell Adhesion in Cortical and Vascular Development. Neuron, 84(2), 370-385.
  Seiradake, Elena; del Toro, Daniel; Nagel, Daniel; Cop, Florian; Härtl, Ricarda; Ruff, Tobias; Seyit-Bremer, Gönül; Harlos, Karl; Border, Ellen Clare; Acker-Palmer, Amparo; Jones, E. Yvonne & Klein, Rüdiger
  
• Long Noncoding RNA MALAT1 Regulates Endothelial Cell Function and Vessel Growth. Circulation Research, 114(9), 1389-1397.
  Michalik, Katharina M.; You, Xintian; Manavski, Yosif; Doddaballapur, Anuradha; Zörnig, Martin; Braun, Thomas; John, David; Ponomareva, Yuliya; Chen, Wei; Uchida, Shizuka; Boon, Reinier A. & Dimmeler, Stefanie
  
• STAT5-regulated microRNA-193b controls haematopoietic stem and progenitor cell expansion by modulating cytokine receptor signalling. Nature Communications, 6(1).
  Haetscher, Nadine; Feuermann, Yonatan; Wingert, Susanne; Rehage, Maike; Thalheimer, Frederic B.; Weiser, Christian; Bohnenberger, Hanibal; Jung, Klaus; Schroeder, Timm; Serve, Hubert; Oellerich, Thomas; Hennighausen, Lothar & Rieger, Michael A.
  
• The NADPH oxidase Nox4 has anti-atherosclerotic functions. European Heart Journal, 36(48), 3447-3456.
  Schürmann, Christoph; Rezende, Flavia; Kruse, Christoph; Yasar, Yakub; Löwe, Oliver; Fork, Christian; van de Sluis, Bart; Bremer, Rolf; Weissmann, Norbert; Shah, Ajay M.; Jo, Hanjoong; Brandes, Ralf P. & Schröder, Katrin
  
• Endothelial cation channel PIEZO1 controls blood pressure by mediating flow-induced ATP release. Journal of Clinical Investigation, 126(12), 4527-4536.
  Wang, ShengPeng; Chennupati, Ramesh; Kaur, Harmandeep; Iring, Andras; Wettschureck, Nina & Offermanns, Stefan
  
• FOXO1 couples metabolic activity and growth state in the vascular endothelium. Nature, 529(7585), 216-220.
  Wilhelm, Kerstin; Happel, Katharina; Eelen, Guy; Schoors, Sandra; Oellerich, Mark F.; Lim, Radiance; Zimmermann, Barbara; Aspalter, Irene M.; Franco, Claudio A.; Boettger, Thomas; Braun, Thomas; Fruttiger, Marcus; Rajewsky, Klaus; Keller, Charles; Brüning, Jens C.; Gerhardt, Holger; Carmeliet, Peter & Potente, Michael
  
• Long Noncoding RNA Meg3 Controls Endothelial Cell Aging and Function. Journal of the American College of Cardiology, 68(23), 2589-2591.
  Boon, Reinier A.; Hofmann, Patrick; Michalik, Katharina M.; Lozano-Vidal, Noelia; Berghäuser, Denise; Fischer, Ariane; Knau, Andrea; Jaé, Nicolas; Schürmann, Christoph & Dimmeler, Stefanie
  
• Unchanged NADPH Oxidase Activity in Nox1-Nox2-Nox4 Triple Knockout Mice: What Do NADPH-Stimulated Chemiluminescence Assays Really Detect?. Antioxidants & Redox Signaling, 24(7), 392-399.
  Rezende, Flávia; Löwe, Oliver; Helfinger, Valeska; Prior, Kim-Kristin; Walter, Maria; Zukunft, Sven; Fleming, Ingrid; Weissmann, Norbert; Brandes, Ralf P. & Schröder, Katrin
  
• AMP-Activated Protein Kinase α2 in Neutrophils Regulates Vascular Repair via Hypoxia-Inducible Factor-1α and a Network of Proteins Affecting Metabolism and Apoptosis. Circulation Research, 120(1), 99-109.
  Abdel Malik, Randa; Zippel, Nina; Frömel, Timo; Heidler, Juliana; Zukunft, Sven; Walzog, Barbara; Ansari, Nariman; Pampaloni, Francesco; Wingert, Susanne; Rieger, Michael A.; Wittig, Ilka; Fisslthaler, Beate & Fleming, Ingrid
  
• Inhibition of soluble epoxide hydrolase prevents diabetic retinopathy. Nature, 552(7684), 248-252.
  Hu, Jiong; Dziumbla, Sarah; Lin, Jihong; Bibli, Sofia-Iris; Zukunft, Sven; de Mos, Julian; Awwad, Khader; Frömel, Timo; Jungmann, Andreas; Devraj, Kavi; Cheng, Zhixing; Wang, Liya; Fauser, Sascha; Eberhart, Charles G.; Sodhi, Akrit; Hammock, Bruce D.; Liebner, Stefan; Müller, Oliver J.; Glaubitz, Clemens; ... & Fleming, Ingrid
  
• Endothelial Dab1 signaling orchestrates neuro-glia-vessel communication in the central nervous system. Science, 361(6404).
  Segarra, Marta; Aburto, Maria R.; Cop, Florian; Llaó-Cid, Cecília; Härtl, Ricarda; Damm, Miriam; Bethani, Ioanna; Parrilla, Marta; Husainie, Dewi; Schänzer, Anne; Schlierbach, Hannah; Acker, Till; Mohr, Laura; Torres-Masjoan, Laia; Ritter, Mathias & Acker-Palmer, Amparo
  
• Oxidized phospholipids regulate amino acid metabolism through MTHFD2 to facilitate nucleotide release in endothelial cells. Nature Communications, 9(1).
  Hitzel, Juliane; Lee, Eunjee; Zhang, Yi; Bibli, Sofia Iris; Li, Xiaogang; Zukunft, Sven; Pflüger, Beatrice; Hu, Jiong; Schürmann, Christoph; Vasconez, Andrea Estefania; Oo, James A.; Kratzer, Adelheid; Kumar, Sandeep; Rezende, Flávia; Josipovic, Ivana; Thomas, Dominique; Giral, Hector; Schreiber, Yannick; Geisslinger, Gerd; ... & Brandes, Ralf P.
  
• Piezo1 and Gq/G11 promote endothelial inflammation depending on flow pattern and integrin activation. Journal of Experimental Medicine, 215(10), 2655-2672.
  Albarrán-Juárez, Julián; Iring, Andras; Wang, ShengPeng; Joseph, Sayali; Grimm, Myriam; Strilic, Boris; Wettschureck, Nina; Althoff, Till F. & Offermanns, Stefan
  
• Association of Mutations Contributing to Clonal Hematopoiesis With Prognosis in Chronic Ischemic Heart Failure. JAMA Cardiology, 4(1), 25.
  Dorsheimer, Lena; Assmus, Birgit; Rasper, Tina; Ortmann, Christina A.; Ecke, Andreas; Abou-El-Ardat, Khalil; Schmid, Tobias; Brüne, Bernhard; Wagner, Sebastian; Serve, Hubert; Hoffmann, Jedrzej; Seeger, Florian; Dimmeler, Stefanie; Zeiher, Andreas M. & Rieger, Michael A.
  
• Clonal haematopoiesis in patients with degenerative aortic valve stenosis undergoing transcatheter aortic valve implantation. European Heart Journal, 41(8), 933-939.
  Mas-Peiro, Silvia; Hoffmann, Jedrzej; Fichtlscherer, Stephan; Dorsheimer, Lena; Rieger, Michael A; Dimmeler, Stefanie; Vasa-Nicotera, Mariuca & Zeiher, Andreas M
  
• Deubiquitinase USP10 regulates Notch signaling in the endothelium. Science, 364(6436), 188-193.
  Lim, R.; Sugino, T.; Nolte, H.; Andrade, J.; Zimmermann, B.; Shi, C.; Doddaballapur, A.; Ong, Y. T.; Wilhelm, K.; Fasse, J. W. D.; Ernst, A.; Kaulich, M.; Husnjak, K.; Boettger, T.; Guenther, S.; Braun, T.; Krüger, M.; Benedito, R.; Dikic, I. & Potente, M.
  
• Hematopoietic Deficiency of the Long Noncoding RNA MALAT1 Promotes Atherosclerosis and Plaque Inflammation. Circulation, 139(10), 1320-1334.
  Cremer, Sebastian; Michalik, Katharina M.; Fischer, Ariane; Pfisterer, Larissa; Jaé, Nicolas; Winter, Carla; Boon, Reinier A.; Muhly-Reinholz, Marion; John, David; Uchida, Shizuka; Weber, Christian; Poller, Wolfgang; Günther, Stefan; Braun, Thomas; Li, Daniel Y.; Maegdefessel, Lars; Perisic Matic, Ljubica; Hedin, Ulf; Soehnlein, Oliver; ... & Dimmeler, Stefanie
  
• Nitric oxide maintains endothelial redox homeostasis through PKM 2 inhibition. The EMBO Journal, 38(17).
  Siragusa, Mauro; Thöle, Janina; Bibli, Sofia‐Iris; Luck, Bert; Loot, Annemarieke E; de Silva, Kevin; Wittig, Ilka; Heidler, Juliana; Stingl, Heike; Randriamboavonjy, Voahanginirina; Kohlstedt, Karin; Brüne, Bernhard; Weigert, Andreas; Fisslthaler, Beate & Fleming, Ingrid
  
• Shear stress–induced endothelial adrenomedullin signaling regulates vascular tone and blood pressure. Journal of Clinical Investigation, 129(7), 2775-2791.
  Iring, Andras; Jin, Young-June; Albarrán-Juárez, Julián; Siragusa, Mauro; Wang, ShengPeng; Dancs, Péter T.; Nakayama, Akiko; Tonack, Sarah; Chen, Min; Künne, Carsten; Sokol, Anna M.; Günther, Stefan; Martínez, Alfredo; Fleming, Ingrid; Wettschureck, Nina; Graumann, Johannes; Weinstein, Lee S. & Offermanns, Stefan
  
• Soluble epoxide hydrolase promotes astrocyte survival in retinopathy of prematurity. Journal of Clinical Investigation, 129(12), 5204-5218.
  Hu, Jiong; Bibli, Sofia-Iris; Wittig, Janina; Zukunft, Sven; Lin, Jihong; Hammes, Hans-Peter; Popp, Rüdiger & Fleming, Ingrid
  
• Aging-regulated anti-apoptotic long non-coding RNA Sarrah augments recovery from acute myocardial infarction. Nature Communications, 11(1).
  Trembinski, D. Julia; Bink, Diewertje I.; Theodorou, Kosta; Sommer, Janina; Fischer, Ariane; van Bergen, Anke; Kuo, Chao-Chung; Costa, Ivan G.; Schürmann, Christoph; Leisegang, Matthias S.; Brandes, Ralf P.; Alekseeva, Tijna; Brill, Boris; Wietelmann, Astrid; Johnson, Christopher N.; Spring-Connell, Alexander; Kaulich, Manuel; Werfel, Stanislas; Engelhardt, Stefan; ... & Boon, Reinier A.
  
• Apelin signaling drives vascular endothelial cells toward a pro-angiogenic state. eLife, 9(2020, 9, 21).
  Helker, Christian SM; Eberlein, Jean; Wilhelm, Kerstin; Sugino, Toshiya; Malchow, Julian; Schuermann, Annika; Baumeister, Stefan; Kwon, Hyouk-Bum; Maischein, Hans-Martin; Potente, Michael; Herzog, Wiebke & Stainier, Didier YR
  
• Arterialization requires the timely suppression of cell growth. Nature, 589(7842), 437-441.
  Luo, Wen; Garcia-Gonzalez, Irene; Fernández-Chacón, Macarena; Casquero-Garcia, Verónica; Sanchez-Muñoz, Maria S.; Mühleder, Severin; Garcia-Ortega, Lourdes; Andrade, Jorge; Potente, Michael & Benedito, Rui
  
• Clonal haematopoiesis in chronic ischaemic heart failure: prognostic role of clone size for DNMT3A- and TET2-driver gene mutations. European Heart Journal, 42(3), 257-265.
  Assmus, Birgit; Cremer, Sebastian; Kirschbaum, Klara; Culmann, David; Kiefer, Katharina; Dorsheimer, Lena; Rasper, Tina; Abou-El-Ardat, Khalil; Herrmann, Eva; Berkowitsch, Alexander; Hoffmann, Jedrzej; Seeger, Florian; Mas-Peiro, Silvia; Rieger, Michael A; Dimmeler, Stefanie & Zeiher, Andreas M
  
• Single-cell RNA-sequencing reveals profound changes in circulating immune cells in patients with heart failure. Cardiovascular Research, 117(2), 484-494.
  Abplanalp, Wesley T; John, David; Cremer, Sebastian; Assmus, Birgit; Dorsheimer, Lena; Hoffmann, Jedrzej; Becker-Pergola, Graziella; Rieger, Michael A; Zeiher, Andreas M; Vasa-Nicotera, Mariuca & Dimmeler, Stefanie
  
• The histone demethylase JMJD2B regulates endothelial-to-mesenchymal transition. Proceedings of the National Academy of Sciences, 117(8), 4180-4187.
  Glaser, Simone F.; Heumüller, Andreas W.; Tombor, Lukas; Hofmann, Patrick; Muhly-Reinholz, Marion; Fischer, Ariane; Günther, Stefan; Kokot, Karoline E.; Okada, Hitoshi; Hassel, David; Kumar, Sandeep; Jo, Hanjoong; Boon, Reinier A.; Abplanalp, Wesley; John, David; Boeckel, Jes-Niels & Dimmeler, Stefanie
  
• Clonal Hematopoiesis–Driver DNMT3A Mutations Alter Immune Cells in Heart Failure. Circulation Research, 128(2), 216-228.
  Abplanalp, Wesley Tyler; Cremer, Sebastian; John, David; Hoffmann, Jedrzej; Schuhmacher, Bianca; Merten, Maximillian; Rieger, Michael A.; Vasa-Nicotera, Mariuca; Zeiher, Andreas M. & Dimmeler, Stefanie
  
• Control of endothelial quiescence by FOXO-regulated metabolites. Nature Cell Biology, 23(4), 413-423.
  Andrade, Jorge; Shi, Chenyue; Costa, Ana S. H.; Choi, Jeongwoon; Kim, Jaeryung; Doddaballapur, Anuradha; Sugino, Toshiya; Ong, Yu Ting; Castro, Marco; Zimmermann, Barbara; Kaulich, Manuel; Guenther, Stefan; Wilhelm, Kerstin; Kubota, Yoshiaki; Braun, Thomas; Koh, Gou Young; Grosso, Ana Rita; Frezza, Christian & Potente, Michael
  
• GPR182 is an endothelium-specific atypical chemokine receptor that maintains hematopoietic stem cell homeostasis. Proceedings of the National Academy of Sciences, 118(17).
  Le Mercier, Alan; Bonnavion, Remy; Yu, Weijia; Alnouri, Mohamad Wessam; Ramas, Sophie; Zhang, Yang; Jäger, Yannick; Roquid, Kenneth Anthony; Jeong, Hyun-Woo; Sivaraj, Kishor Kumar; Cho, Haaglim; Chen, Xinyi; Strilic, Boris; Sijmonsma, Tjeerd; Adams, Ralf; Schroeder, Timm; Rieger, Michael A. & Offermanns, Stefan
  
• Neurovascular crosstalk coordinates the central nervous system development. Current Opinion in Neurobiology, 69(2021, 8), 202-213.
  Peguera, Blanca; Segarra, Marta & Acker-Palmer, Amparo
  
• Post-myocardial infarction heart failure dysregulates the bone vascular niche. Nature Communications, 12(1).
  Hoffmann, Jedrzej; Luxán, Guillermo; Abplanalp, Wesley Tyler; Glaser, Simone-Franziska; Rasper, Tina; Fischer, Ariane; Muhly-Reinholz, Marion; Potente, Michael; Assmus, Birgit; John, David; Zeiher, Andreas Michael & Dimmeler, Stefanie
  
• Protein kinase N2 mediates flow-induced endothelial NOS activation and vascular tone regulation. Journal of Clinical Investigation, 131(21).
  Jin, Young-June; Chennupati, Ramesh; Li, Rui; Liang, Guozheng; Wang, ShengPeng; Iring, András; Graumann, Johannes; Wettschureck, Nina & Offermanns, Stefan
  
• Single cell sequencing reveals endothelial plasticity with transient mesenchymal activation after myocardial infarction. Nature Communications, 12(1).
  Tombor, Lukas S.; John, David; Glaser, Simone F.; Luxán, Guillermo; Forte, Elvira; Furtado, Milena; Rosenthal, Nadia; Baumgarten, Nina; Schulz, Marcel H.; Wittig, Janina; Rogg, Eva-Maria; Manavski, Yosif; Fischer, Ariane; Muhly-Reinholz, Marion; Klee, Kathrin; Looso, Mario; Selignow, Carmen; Acker, Till; Bibli, Sofia-Iris; ... & Dimmeler, Stefanie
  
• A YAP/TAZ-TEAD signalling module links endothelial nutrient acquisition to angiogenic growth. Nature Metabolism, 4(6), 672-682.
  Ong, Yu Ting; Andrade, Jorge; Armbruster, Max; Shi, Chenyue; Castro, Marco; Costa, Ana S. H.; Sugino, Toshiya; Eelen, Guy; Zimmermann, Barbara; Wilhelm, Kerstin; Lim, Joseph; Watanabe, Shuichi; Guenther, Stefan; Schneider, Andre; Zanconato, Francesca; Kaulich, Manuel; Pan, Duojia; Braun, Thomas; Gerhardt, Holger; ... & Potente, Michael
  
• Apelin signaling dependent endocardial protrusions promote cardiac trabeculation in zebrafish. eLife, 11(2022, 2, 28).
  Qi, Jialing; Rittershaus, Annegret; Priya, Rashmi; Mansingh, Shivani; Stainier, Didier YR & Helker, Christian SM
  
• Nox4 promotes endothelial differentiation through chromatin remodeling. Redox Biology, 55(2022, 9), 102381.
  Hahner, F.; Moll, F.; Warwick, T.; Hebchen, D.M.; Buchmann, G.K.; Epah, J.; Abplanalp, W.; Schader, T.; Günther, S.; Gilsbach, R.; Brandes, R.P. & Schröder, K.