Metabolische Regulation durch zellspezifische Transkriptionsmechanismen: Identifikation der Protein-DNA Interaktionspartner an einem neuen regulatirschen Element im ersten Intron des Uncoupling Protein 3 Gens

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Klingenspor
• Fachliche Zuordnung: Ernährungswissenschaften
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2011
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 74197728

Mitochondriale Transporter der „Uncoupling Protein“ Familie werden funktionell mit Wärmebildung, Schutz vor Zellschädigung durch Sauerstoffradikale, Lipidoxidation und spezifischen Transportaufgaben in Verbindung gebracht. Aus pathophysiologischer Sicht wird eine Beteiligung an der Entstehung von Adipositas und Diabetes diskutiert. Dieses Forschungsprojekt konzentriert sich auf die Funktion des UCP3, das zelltypspezifisch nur in Braunen Adipocyten und Muskelzellen vorkommt. Eben diese zelltypspezifische Expression könnte ein Schlüssel zum Verständnis der Funktion sein. Daher streben wir an, die für die Transkription verantwortlichen Mechanismen aufzuklären mit der Erwartung neuer Erkenntnisse über die physiologische Funktion dieses mitochondrialen Transporters. Wir haben eine Punktmutation im ersten Intron des UCP3-Gens bei Dsungarischen Zwerghamstern (Phodopus sungorus) entdeckt, die selektiv im Braunen Fettgewebe und in kultivierten Braunen Adipocyten zum Verlust der UCP3 Expression führt. Die Punktmutation liegt in einem neuen regulatorischen DNA Element, das im UCP3 Gen verschiedener Säugetierarten einschließlich des Menschen konserviert ist. Dieses regulatorische Element bindet normalerweise an Zellkernproteine, die wir aus Braunen Adipocyten isolieren. Die Punktmutation in dem Element verursacht den Verlust dieser DNA-Protein-Interaktion. Ziel des Projektes ist es, (I) die DNA-bindenden Proteine und ihre Interaktionspartner zu identifizieren, (II) deren Funktion für die Transkription des UCP3 Gens aufzuklären und (III) die zellulären Signalwege zu ermitteln, die deren zelltyp-spezifische Aktivität kontrollieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen