Naturstoffbibliotheken von Ansamycin-Antibiotika durch mutasynthetische Syntheseansätze

• Applicant: Professor Dr. Andreas Kirschning
• Subject Area: Biological and Biomimetic Chemistry
• Term: from 2008 to 2012
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 69385064

Das vorgestellte Projekt befasst sich mit der chemoenzymatischen Synthese makrocyclischer Analoga von Ansamycin-Antibiotika, wobei Blockmutanten des Ansamitocin- Produzenten A. pretiosum, des Geldanamycin-Produzenten S. hygroscopicus var. geldanus und Rifamycin-Produzenten Amycolatopsis mediterranei (früher Nocardia mediterranea) als Synthesewerkzeuge genutzt werden sollen. Ziel der chemischsynthetischen und einfachen molekularbiologischen Arbeiten ist es, auf mutasynthetischem Wege (der hier als ein totalsynthetischer Ansatz betrachtet wird) zügig Substanzbibliotheken von Ansamycin-Antibiotika zugänglich zu machen. Das Projekt erfordert umfassende chemisch-synthetische Arbeiten, um gezielt postketidische Enzyme für weitere Derivatisierungen zu nutzen. Es setzt Doppelblockmutanten sowie die Kombination verschiedener Blockmutanten ein. Ein weiteres Ziel ist es, die biologische Aktivität der neuen Stoffe in etablierten Kooperationen hinsichtlich der Cytotoxizität zu evaluieren und weitere Aufschlüsse über Struktur-Wirkungs-Beziehungen zu erhalten. Die drei Ansamycin-Antibiotika besitzen allesamt große pharmazeutische und biologische Bedeutung; total- und semisynthetische Arbeiten haben bis jetzt kaum zu einem tieferen Verständnis über Struktur-Wirkungsbeziehungen beigetragen.Das übergeordnete Ziel ist es, eine Symbiose zwischen chemischer und Biosynthese zu realisieren und mikrobielle Blockmutanten als Werkzeuge der Naturstoffsynthese zu etablieren. Die Organismen führen dabei lineare Teilsynthesen durch.

• DFG Programme: Research Grants