Charakterisierung molekularer Mechanismen des cholestatischen Pruritus

• Applicant: Professor Andreas Emanuel Kremer, Ph.D.
• Subject Area: Gastroenterology
• Term: from 2008 to 2010
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 69281624

Pruritus (= Juckreiz) stellt ein häufiges Symptom verschiedener hepatobiliärer Erkrankungen dar, welche meist mit einer Cholestase assoziiert sind. Juckreiz wird als eine unangenehme Hautempfindung definiert, die das Verlangen nach Kratzen dieser Hautpartie auslöst. Je nach Schweregrad kann Pruritus die Lebensqualität des Patienten erheblich beeinträchtigen und psychovegetative Störungen bis hin zum Suizid verursachen. Daher stellt der unbeherrschbare Pruritus sogar eine Indikation zur Lebertransplantation dar. Die Behandlungsmöglichkeiten des cholestatischen Pruritus sind beschränkt und spiegeln das geringe pathophysiologische Verständnis dieses klinischen Symptoms auf molekularer Ebene wider. Folglich wäre es wünschenswert diese Mechanismen zu entschlüsseln, mit dem Ziel den Patienten eine effektive und möglichst wenig invasive Therapie zu ermöglichen. Untersuchungen der letzten Jahre zur Entstehung, Weiterleitung und Verarbeitung des Pruritus zeigten, dass Schmerz- und Juckreizempfinden über verschiedene Nervenfasern ins ZNS geleitet werden, aber eng miteinander verflochtene Prozesse darstellen. So kann einerseits Juckreiz durch Schmerzreize, z.B. Kratzen des betroffenen Hautareals, unterdrückt werden. Wird dagegen das Schmerzempfinden gehemmt, z.B. mittels Opiaten, löst dies häufig Juckreiz aus. Neben Neuronen scheinen Keratinozyten entscheidend die Wahrnehmung von Juckreiz und Schmerz zu beeinflussen. Erst kürzlich wurde beschrieben, dass Keratinozyten in der Lage sind b-Endorphine freizusetzen, welche auf m-Opioid-Rezeptoren sensorischer Nervenfasern wirken und somit die Schmerzwahrnehmung hemmen. Unsere Arbeitshypothese besagt, dass während eines cholestatischen Krankheitsbildes Moleküle, die normalerweise mit der Galle ausgeschieden werden, in Blut und Geweben akkumulieren und hier die Signalgebung der ortsständigen Zellen, z.B. der Keratinozyten, beeinflussen, die wiederum durch Sekretion signalaktiver Botenstoffe die Signalverarbeitung in sensorischen nichtmyelinisierten C-Nervenfasern modulieren und dadurch Juckreiz auslösen. Unser Ziel ist es, diese Pruritogene und deren beteiligte Signalwege zu identifizieren.

• DFG Programme: Research Fellowships
• International Connection: Netherlands
• Host: Dr. Ronald Oude-Elferink