Regulation der Sox10-Genexpression in Neuralleisten- und Gliazellen
Final Report Abstract
Neuralleistenzellen hängen ebenso wie Gliazellen des peripheren und zentralen Nervensystems in verschiedenen Aspekten und Stadien ihrer Entwicklung vom Transkriptionsfaktor Sox10 ab, dessen Vorkommen folglich strikt kontrolliert sein muss. Vermittelt wird die Sox10-Expression durch eine Reihe von Enhancern, die sich in weiterer Entfernung um das Sox10-Gen herum befinden. Im vorliegenden Projekt haben wir drei dieser Enhancer sowie einen weiteren Enhancer des Dhh-Gens zu Vergleichszwecken studiert und konnten daraus entscheidende Erkenntnisse darüber gewinnen, wie das Vorkommen von Sox10 reguliert wird. So zeigten unsere Analysen, dass die Sox10-Expression in der Neuralleiste zum einen von einer Fülle verschiedener Neuralleisten-Transkriptionsfaktoren abhängig ist, zum anderen aber auch Sox10 (oder ein nahe verwandtes Sox-Protein) benötigt. Unsere Untersuchungen zeigten weiterhin, dass sich die aktivierende Wirkung zahlreicher Neuralleisten-Transkriptionsfaktoren erst in Synergie mit Sox10 entfalten kann. In Fällen, in denen die Aktivität des Enhancers über die frühe Entwicklung hinaus in spezifischen Neuralleistenderivaten erhalten blieb, geschah dies durch Aktivierung alternativer Bindestellen im Enhancer unter Beibehaltung der Sox10-abhängigen Autoregulation. So zeigte sich die besondere Bedeutung der Synergie von Sox10 und Krox20 für die Aktivität eines Enhancers in Schwann-Zellen. Für Gliazellen des Darmnervensystems scheint der Kombination von Sox10 und Sip1/Zfhxb1 eine ähnliche Funktion zuzukommen. Im Kontext der Oligodendrozyten-Entwicklung konnten wir zeigen, dass Enhancer-Aktivität und Sox10- Expression direkt vom bHLH-Transkriptionsfaktor Olig2 und wohl auch vom Nk- Homeodomänprotein Nkx2.2 abhängen, während das zu Nkx2.2 verwandte Nkx6.2 reprimierend wirkt. Dank des modularen Aufbaus kann jeder der untersuchten Sox10-Gen- Enhancer von verschiedenen Transkriptionsfaktor-Kombinationen angesteuert werden und dadurch die Sox10-Expression in gleich mehreren Zelltypen vermitteln. Das vorliegende Projekt hat einen erheblichen Beitrag zum Verständnis der Sox10-Expression und damit verbunden der genregulatorischen Netzwerke in Neuralleiste und Gliazellen geleistet. Die charakterisierten Enhancer sollten sich zukünftig zur gezielten zell-spezifischen Expression im transgenen Tier oder in differenzierenden Stammzellen nutzen lassen.
Publications
- (2011) Olig2 regulates Sox10 expression in oligodendrocyte precursors through an evolutionary conserved distal enhancer. Nucleic Acids Res. 39, 1280-1293
Küspert, M., Hammer, A., Bösl, M.R., Wegner, M.
- (2012) Desert Hedgehog links transcription factor Sox10 to perineurial development. J. Neurosci 32, 5472–5480
Küspert, M., Weider, M., Müller, J., Hermans-Borgmeyer, I., Meijer, D., Wegner, M.
(See online at https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5759-11.2012) - (2012) Transcription factor Sox10 orchestrates activity of a neural crest-specific enhancer in the vicinity of its gene. Nucleic Acids Res. 40, 88-101
Wahlbuhl, M., Reiprich, S., Vogl, M.R., Bösl, M.R., Wegner, M.
(See online at https://doi.org/10.1093/nar/gkr734)
