Untersuchung und Charakterisierung der Rolle des kürzlich neu identifizierten Hypoxie-induzierbaren Faktors (HIF) HIF-3alpha4 in der Onkogenese des Nierenzellkarzinoms
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das klarzellige Nierenzellkarzinom (NZK) zählt zu den chemo- und radiotherapieresistentesten soliden Tumoren. Im Falle eines metastasierten NZK haben Angiogenese-lnhibitoren, wie z.B. Thyrosinkinaseinhibitoren (TK1, z.B. Sorafenib und Sunitinib) erfolgsversprechende Vorteile im Gesamtüberleben gegenüber Immuntherapeutika und Placebo erzielt. Eine Problematik der Angiogeneseinhibitoren ist die Resistenzbildung. Onkolytische Viren wurden bereits in Kombinationstherapie mit Chemotherapeutika zur Behandlung solider Tumoren in klinischen Studien erfolgreich eingesetzt. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass das Encepahlomyokarditis Virus (EMCV), welches nicht humanpathogen ist, in Kombinationstherapien mit z.B. Angiogeneseinhibitoren für das metastasierte NZK eingesetzt werden könnte. In mehreren etablierten klarzelligen Nierentumorzelllinien und in frisch aus Tumorgewebe extrahierten Tumorzellen konnte gezeigt werden, dass das EMCV sich via eines NFkB und HlF-abhängigen Pathomechanismus verstärkt in von Hippel Lindau negativen (VHL-/-) Tumorzellen repliziert und diese abtötet. Eine funktionelle Restoration des VHL-Gens oder eine Suppression von HIF oder NFkB reduzierte die Anfälligkeit der Tumorzellen gegenüber EMCV. Weiterhin reduzierte eine intratumorale EMCV-Behandlung in einem Mausmodell das Tumorwachstum. Diese Ergebnisse bieten präklinische Hinweise, dass EMCV potentiell als onkolytischer Virus für das klarzellige NZK und andere solide Tumoren mit hoher NFkB- oder HIF-Aktivität eingesetzt werden könnte. Das metastasierten papillären NZK, der zweithäufigsten Subtyp des NZKs, spricht nur selten auf die Therapie mit TK1 an. Bei sporadischen papillären NZK liegt meist keine VHL-Mutation vor. Über die Pathogense des papillären NZK und über mögliche Alterationen im VHL-Signalweg ist wenig bekannt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Expression des E2EPF Ubiquitinin-Träger Proteins, welches den negativen Regulator von HIF, pVHL für den Proteosmen-abhängigen Abbauprozess kennzeichnet in der Mehrzahl der untersuchten Tumoren mit hoher HIF1alpha-Aktivität hochreguliert war. Weiterhin konnte mittels EMSA gezeigt werden, dass E2EPF ein Hypoxie-induzierbares Protein ist. Diese Ergebnisse verdeutlichen die Deregulation des sauerstoffabhängigen Signalweges in einem Teil der papillären NZK. Auch andere Tumoren mit intaktem VHL-Gen, aber hochreguliertem HIF-Signalweg könnten elevierte E2EPF-Werte aufweisen. Die Entwicklung eines E2EPF Inhibitors könnte das Behandlungsspektrum im Sinne einer auf zytogenetisch und molekularpathologischen Tumormerkmalen basierende patientenorientierende Therapieform erweitern.
