Die Leupaxin-vermittelte Progression von Prostatakarzinomen: Analyse der zugrundeliegenden Mechanismen
Final Report Abstract
Zusammenfassend konnten wir in den vorliegenden Arbeiten vertiefen, dass Leupaxin zum einen eine Funktion im Kern als Modulator von Transkriptionsfaktoren übernimmt, zum anderen an der Membran Einfluss auf Zytoskelett-assoziierte Protein ausübt. Zunächst konnten wir zeigen, dass Leupaxin u.a. durch BRG1 reguliert wird. Entscheidend dafür ist ein Bereich upstream der Leupaxin Transkriptvariante 2. Weiterhin konnten wir zeigen, dass Leupaxin nicht direkt an DNA binden kann, sondern dass vielmehr Interaktionen mit Transkriptionsfaktoren (z.B. Steroidhormonrezeptoren, SP1) zu den beobachteten Expressionsveränderungen nach Deregulation von Leupaxin führen. Dies ist z.B. für die Zelladhäsionsmoleküle β1-Integrin, α5-Integrin und α6-Integrin sowohl in PCa-Zellen als auch im Leupaxin/TRAMP-Mausmodell zu beobachten. Diese Deregulation der Integrine durch Leupaxin, vor allem von β1, führt zu einem veränderten Ansprechen von PCa-Zellen auf eine Radiotherapie. Zusätzlich konnten wir zeigen, dass Leupaxin auch die Dynamik des Zytoskeletts beeinflussen kann. So interagiert Leupaxin mit dem Aktin-bindenden Protein Caldesmon in Zellbereichen, wo ein dynamisches Zytoskelett für Migration notwendig ist. Durch die Interaktion von Caldesmon und Leupaxin rekrutiert Leupaxin weiterhin die Kinase ERK, welche Caldesmon phosphoryliert. Phosphoryliertes Caldesmon dissoziiert vom Aktin und ermöglicht dadurch eine Veränderung des Zytoskeletts. Aus diesen Studien bleiben folgende Fragen offen: 1. Ist BRG1 der Hauptregulator von Leupaxin und kann eine BRG1-Überexpression mit einer Überexpression von Leupaxin in humanen Prostatakarzinomen in Verbindung gebracht werden? 2. Sprechen Patienten mit einer Überexpression von Leupaxin im Prostatakarzinom schlechter auf eine Radiotherapie an? Ist bei diesen Patienten die Expression von β1-Integrin ebenfalls erhöht? Kann über die Inhibition von β1-Integrinen das Ansprechen von Prostatakarzinomen auf eine Radiotherapie verbessert werden? 3. Welche Rolle spielt Leupaxin physiologisch?
Publications
- Leupaxin is expressed in mammary carcinoma and acts as a transcriptional activator of the estrogen receptors alpha (2015). Int J Oncol. 47(1):106-14
Kaulfuß S, Herr A-M, Büchner A, Hemmerlein B, Günthert AR, Burfeind P
(See online at https://doi.org/10.3892/ijo.2015.2988) - Leupaxin stimulates adhesion and migration of prostate cancer cells through modulation of the phosphorylation status of the actinbinding protein caldesmon. Oncotarget. 2015, 6(15):13591-13606
Dierks S, von Hardenberg S, Schmidt T, Bremmer F, Burfeind P, Kaulfuß S
(See online at https://doi.org/10.18632/oncotarget.3792) - “Analysis on the mechanisms underlying the leupaxinmediated progression of prostate cancer“; Diss., Georg-August-Universität Göttingen
Sascha Dierks
