Pathogenetische und protektive Funktionen von B-Lymphozyten bei G6PI-induzierter Arthritis
Final Report Abstract
In diesem Projekt haben wir die Bedeutung von B-Lymphozyten und Antikörpern im Mausmodell der G6PI-induzierten Arthritis untersucht. Ausgangspunkt waren Vorbefunde, die gezeigt hatten, dass B-Lymphozyten und Antikörper notwendig aber nicht hinreichend für die Pathogenese der G6PI-induzierten Arthritis sind. Im Gegensatz zu anderen Arthritismodellen lässt sich die G6PI-induzierte Arthritis nicht durch adoptiven Serumtransfer auf Empfängermäuse übertragen. Die wesentlichen Ergebnisse aus diesem Projekt lassen sich wie folgt zusammenfassen: • Die Antikörper gegen G6PI, die in normalen, nicht-transgenen Mäusen nach Immunisierung mit dem Antigen produziert werden haben eine relativ niedrige Affinität für G6PI. • Die Modulation der T-B-Kooperation durch Verabreichung eines blockierenden Antikörpers gegen ICOSL, ist präventiv, aber nicht therapeutisch wirksam bei G6PI-induzierter Arthritis. Ex vivo Korrelat der präventiven Wirksamkeit ist dabei eine deutlich verminderte Zahl G6PI-spezifischer Th-Zellen bei unveränderten Antikörpertitern. • Die Depletion regulatorischer T-Zellen vor Immunisierung mit G6PI, bewirkt einen chronischdestruktiven Verlauf der G6PI-induzierten Arthritis. Wichtige ex vivo Korrelate dabei sind eine erhöhte Zahl G6PI-spezifischer Th-Zellen sowie erhöhte und prolongiert nachweisbare Antikörpertiter. • Inteferon-γ defiziente Mäuse zeigen einen deutlich milderen und verzögerten Verlauf der G6PI-Arthritis. Dies ist insofern eine Überraschung, als es im Gegensatz zu Befunden aus anderen Mausmodellen für Arthritis (z.B. CIA) steht, bei denen IFN-γ defiziente Mäuse einen exazerbierten Verlauf zeigen. Ein wesentliches ex vivo Korrelat der Protektion sind deutlich verminderte Antikörpertiter gegen G6PI (incl. IgG1 und IgG2a) in den IFN-γ defizienten Mäusen. • Die antigenpräsentierende Funktion der B-Lymphozyten ist wichtig für das priming G6PI-spezifischer Th Zellen in vivo. B-Zell Depletion ist präventiv, aber nicht therapeutisch wirksam bei G6PI-induzierter Arthritis. Ein ex vivo Korrelat der präventiven Wirksamkeit ist dabei eine verminderte Anzahl G6PI-spezifischer Th-Zellen. Dieser Th Defekt ist auch durch Zugabe von B-Zellen in vitro nicht mehr zu beheben. Aus den erzielten Ergebnissen ergeben sich weitere wichtige Fragen. Diese sollen in einem Nachfolgeprojekt untersucht werden.
Publications
- 2010. Inducible costimulator (ICOS) blockade inhibits accumulation of polyfunctional T helper 1/T helper 17 cells and mitigates autoimmune arthritis. Ann Rheum Dis 69:1495 -1501
Frey, O., J. Meisel, A. Hutloff, K. Bonhagen, L. Bruns, R.A. Kroczek, L. Morawietz, and T. Kamradt
- 2010. Regulatory T cells control the transition from acute into chronic inflammation in glucose-6- phosphate isomerase-induced arthritis. Ann Rheum Dis 69:1511-1518
Frey, O., A. Reichel, K. Bonhagen, L. Morawietz, U. Rauchhaus, and T. Kamradt
- 2011. Ameliorated course of glucose-6-phosphate isomerase (G6PI)-induced arthritis in IFN- gamma receptor knockout mice exposes an arthritis-promoting role of IFN-gamma. J Autoimmun 36:161-169
Frey, O., T. Mitera, H. Kelchtermans, E. Schurgers, T. Kamradt, and P. Matthys
- 2011. B Cell Depletion Reduces the Number of Autoreactive T Helper Cells and Prevents Glucose-6-Phosphate Isomerase-Induced Arthritis. PLoS ONE 6:e24718
Frey, O., L. Bruns, L. Morawietz, K. Dunussi-Joannopoulos, and T. Kamradt
