Hochdurchsatz-Analyse pathogener Eigenschaften Herpesvirus-8-kodierter Gene in Endothelzellen
Final Report Abstract
Das Kaposi-Sarkom (KS) ist eine angioproliferative Erkrankung, deren Entstehung ursächlich mit einer Infektion mit dem humanen Herpesvirus-8 (HHV-8) verbunden und durch eine Koinfektion mit dem humanen Immunschwächevirus-1 (HIV-1) stark gefördert wird. Bisher ist nicht bekannt, welche der 86 verschiedenen Gene von HHV-8 an der KS-Entwicklung beteiligt sind und wie HIV-1 und HHV-8 im Rahmen der KS-Pathogenese kooperieren. Gegenstand des geförderten Projekts ist es diese Zusammenhänge vertiefend zu analysieren, virale Schlüsselgene der KS-Pathogenese zu identifizieren und die zugrunde liegenden Mechanismen aufzuklären. Dazu wurden in der zurückliegenden Förderperiode (1) systembiologische Untersuchungen zur Genfunktion von HHV-8 durchgeführt und (2) mögliche KS-fördernde Wirkungen der HIV-1-Infektion auf das Blutgefäßsytem analysiert. Die Untersuchungen zu HHV-8 ergaben, dass das antiapoptotische virale FLICE inhibitory protein (vFLIP) Eigenschaften besitzt, die es von zellulären FLIPs und anderen viralen FLIPs unterscheiden und die auf eine wichtige Funktion dieses Proteins im Rahmen der KS-Pathogenese hinweisen. Der Anregung der Gutachter entsprechend wurde in darauf aufbauenden Arbeiten auf ein einzelnes Molekül, vFLIP, fokussiert und molekulare Pathofunktionen dieses Proteins in Endothelzellen vertiefend analysiert. Im Rahmen dieser Untersuchungen wurde eine neue bisher nicht bekannte antiapoptotische Funktion des vFLIP entdeckt, die besonders im Rahmen der ausgeprägten T-Zell-vermittelten Immunabwehrreaktion im KS eine wichtige Rolle für das Überleben HHV-8-infizierter Zellen spielen könnte. Bei den Untersuchungen zu HIV-1 konnte eine mögliche kausale Wirkung des HIV-1-Tat-Proteins bei der AIDS-assoziierten Vaskulopathie am Tiermodellsystem untermauert werden. Zudem wurde gezeigt, dass es bei Neugeborenen HIV-1-infizierter Mütter Endothelzell-Dysfunktionen auftreten, die nicht an eine Übertragung des Virus gebunden sind.
Publications
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