Polymodale Bildgebung in verschiedenen Stadien beim genetisch determinierten Parkinson-Syndrom
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die rasante Entwicklung der genetischen Diagnostik in der letzten Dekade im Hinblick auf das Parkinson-Syndrom erlaubt die Untersuchung in ganz besonderer Weise bereits der präklinischen Krankheitsphase oder des Krankheitsprogresses in vivo bei identifizierten Genträgern für familiäre Parkinson-Syndrome. Mutationen mit einem der mit dem Parkinson-Syndrom assoziierten Gene können nicht nur zu einer abnormalen Striatalen dopaminergen Neurotransmission oder zu regionalen Veränderungen der Hirnstruktur, sondern auch zu einer veränderten Funktionsweise des Gehirns führen, die sich mit bildgebenden Verfahren untersuchen lassen. Die Tl-gewichtete, hochauflösende kraniale Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) ellaubt eine detaillierte Darstellung anatomischer Veränderungen regionaler Hirnstrukturen. Voxelbasierte Morphometrie (VBM) Untersuchungen zeigen sowohl bei den asymptomatischen heterozygoten Trägern der Parkin- als auch bei der PINK1-Mutation eine Zunahme der grauen Substanz im Striatum und asymptomatischen ATP13A2-Mutationsträgern, kaum jedoch bei asymptomatischen LRRK2-Mutationsträgern. Eine direkte Voxel-für-Voxel-Korrelation zwischen dem Striatalen Dopaminuptake aus FDOPA-Positron-Emissions-Tomographie (PET) Untersuchungen und den Werten der grauen Substanz bei asymptomatischen Parkin- und PINK1-Mutationsträgern zeigte eine negative Korrelation zwischen dem verminderten Dopaminuptake und der Volumenzunahme im Striatum. Die striatale Volumenzunahme wurde als adaptiver Mechanismus gewertet, der einer zugrunde liegenden latenten nigrostriatalen Dysfunktion kompensatorisch entgegenwirkt. In einer funktionellen MRT-Studie zeigte sich bei asymptomatischen Parkin- und PINK1-Mutationsträgern im Vergleich zu gesunden Kontrollen bei einer einfachen sequenziellen motorischen Aufgabe eine vom Genotyp unabhängige zusätzliche Mehraktivierung prämotorischer Areale (rostrale SMA und rostral-dorsaler prämotorischer Kortex) bei gleicher motorischer Leistung. Diese und die vorangegangene fMRT-Studie von Buhmann (2005) deuten darauf hin, dass asymptomatische Träger einer heterozygoten Mutation im Parkin- oder PINK1-Gen ihr latentes dopaminerges Defizit im Striatum durch eine vermehrte kortikale Mehrarbeit ausgleichen und somit ein normales Leistungsniveau aufrechterhalten. Interessanterweise zeigte eine systematische Evaluation ein Auftreten psychiatrischer Symptome (Depression, Schizophrenie, Angst, Anpassungsstörungen und Persönlichkeitsveränderungen) zu 72 Prozent bei den PINK1 Mutationsträgern, meist vor der Manifestation motorischer Symptome. Es zeigten sich spezifische limbische und frontale Degenerationsmuster, die mit den psychiatrischen Auffälligkeiten bei den PINK1 Mutationsträgern assoziiert waren. In der Zusammenschau können mithilfe struktureller und funktioneller Analysen - optimalerweise in einem polymodalen und klinischen Kontext - neue Erkenntnisse über neuronale Korrelate in der Aufklärung pathophysiologischer Zusammenhänge bei der Entstehung des Parkinson-Syndroms gewonnen werden. Als „Überraschung" im Projektverlauf ist leider die schwierige Rekrutierungssituation zu den LRRK2 Mutationsträgern zu nennen, der Grund weshalb hier (noch) keine Ergebnisse zu den FDG und FDOPA PET-Daten Eingang finden. Allerdings entstanden dafür interessante, zwar nicht zum genetischen, sondern idiopathischen Parkinson-Syndrom Arbeiten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Limbic and frontal cortical degeneration is associated with psychiatric symptoms in PINK1 mutation carriers. Biol Psychiatry 2008, 64(3): 241-247
Reetz K, Lencer R, Steinlechner S, Gaser C, Hagenah J, Buchel C, Petersen D, Kock N, Djarmati A, Siebner HR, Klein C, Binkofski F
- Premotor gray matter volume is associated with clinical findings in idiopathic and genetically determined Parkinson's disease. The Open Neuroimaging Journal 2008, 2: 102- 105
Reetz K, Siebner HR, Gaser O, Hagenah J, Buchel C, Kasten M, Petersen D, Pramstaller PP, Klein C, Binkofski F
- 2009. Heterozygous carriers of a Parkin or PINK1 mutation share a common functional endophenotype. Neurology 72, 1041-1047
van Nuenen, B.F., Weiss, M.M., Bloem, B.R., Reetz, K., van Eimeren, T., Lohmann, K., Hagenah, J., Pramstaller, P.P., Binkofski, F., Klein, C , Siebner, H.R.
- Structural findings in the basal ganglia in genetically determined and idiopathic Parkinson's disease. Movement Disorders 2009, 15;24(1): 99-103
Reetz K, Gaser C, Klein C, Hagenah J, Buchel C, Gottschalk S, Pramstaller PP, Siebner HR, Binkofski F
- Early Parkinson's Disease: Longitudinal Changes in Brain Activity during Sequence Learning. Neurobiol Dis 2010; 37(2); 455-460
Carbon M, Reetz K, Ghilardi MF, Dhawan V, Eidelberg D
- Recessively inherited parkinsonism: effect of ATP13A2 mutations on the clinical and neuroimaging phenotype. Arch Neurol 2010; 67: 1357-63
Bruggemann N, Hagenah J, Reetz K, Schmidt A, Kasten M, Buchmann I, Eckerle S, Bahre M, Munchau A, Djarmati A, van der Vegt J, Siebner H, Binkofski F, Ramirez A, Behrens Ml, Klein C
- Structural imaging in the presymptomatic stage of genetically determined parkinsonism. Neurobiol Dis 2010: 39(3): 402-408
Reetz K, Tadic V, Kasten M, Brüggemann N, Schmidt A, Hagenah J, Pramstaller PP, Ramirez A, Behrens MI, Siebner HR, Klein C, Binkofski F
