Am Modellsystem Procathepsin L/Cathepsin L wurde untersucht, ob sich die Peptid−Protein-Wechselwirkungen, die sowohl N- als auch C-terminale Teilbereiche der Propeptid-Domäne jenseits des Aktivzentrums eingehen, sich für die Entwicklung neuartiger irreversibler Cathepsin L-Hemmstoffe nutzen lassen. Für die Funktionalisierung mit der Thiol-reaktiven Epoxid-Einheit war es sehr wichtig, am Verknüpfungspunkt jeweils die Orientierung der Propeptid-Domäne zu berücksichtigen. Während C-terminale Sequenzabschnitte direkt mit der (2S,3S)-Oxiran-2,3-dicarbonsäure verknüpft werden konnten, musste hingegen bei den N-terminalen Sequenzabschnitten auf das Rückgrat-isostere (2S,3S)-Oxiran-2,3-dicarbonsäure-hydrazid zurückgegriffen werden. Als optimal für die weitere Inhibitor-Entwicklung wurde im C-terminalen Bereich der Propeptid-Domäne der Sequenzabschnitt ProCL[78p−91p] identifiziert. Detaillierte SAR-Untersuchung haben dann ergeben, dass die S2−P2-Interaktion essenziell für die Affinität dieses Inhibitors ist, während die in der Röntgenstruktur des Procathepsin L klar definierte Remote-Site-Region hingegen nur einen geringen Einfluss hat. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass das Propeptid-Gerüst dieses Inhibitors auch geeignet ist, um das Cathepsin L-spezifischen Oberflächenladungsmuster zu adressieren. Ausgehend vom verkürzten Sequenzabschnitt ProCL[78p−84p] ist es dann sogar gelungen durch die Struktur-basierte Implementierung einer P2−P6-Brücke, einen ersten konformationell eingeschränkten Inhibitor zu entwickeln.