Combined chemoenzymatic synthisis of modified neo-glycosaminoglycans - ways to new glyco-drugs and -materials

• Applicant: Professor Dr. Lothar Elling
• Subject Area: Biological and Biomimetic Chemistry
• Term: from 2008 to 2012
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 58959871

Immuneffektive Glykanstrukturen, die natürliche Killerzellen (NK-Zellen) aktivieren, sind vorzugsweise aus /V-Acetyl-D-Hexosaminen (GalNAc, GIcNAc, ManNAc) aufgebaut und tragen Modifikationen (COOH, SO3H) an den terminalen GalNAc-Einheiten. Vorarbeiten von Prof. Kren und Prof. Elling weisen darauf hin, dass eine Kombination aus Glykosyltransferasen mit Galactose Oxidase und Sulfotransferasen ein ideales Multi- Enzymsystem darsteilen sollte, um modifizierte GlyKosaminoglykane zu generieren. Im vorliegenden Projektantrag werden modifizierte Neo-Glykosaminoglykane auf der Basis der LacdiNAc Disaccharidstruktur, GalNAc(1-4)GlcNAc1-R, synthetisiert. Dazu wird eine UDPGalNAc spezifische Mutante der humanen ß1,4Galactosyltransferase-1 (4GalT-1) mit Modifikationsreaktionen kombiniert wird, die Galactose Oxidase/NaCIO2 und Sulfotransferasen für die Modifikation von terminalen GalNAc-Einheiten nutzen. Die multilineare Präsentation von A/-Acetyl-D-Hexosaminen soll durch die Synthese von poly- LacdiNAc mit der 4GalT-1 Mutante und der SGIcNAcT aus H. pylori erreicht werden. Für die multivalente Präsentation werden GlcNAc-Calixarene als Akzeptorstrukturen der Glykosyltransferasen untersucht. Die niedrige Wasserlöslichkeit erfordert die Optimierung der Reaktionsbedingungen unter Einbeziehung von organischen Lösungsmitteln oder ionischen Flüssigkeiten. Die modifizierten Neo-Glykosaminoglykane sollen schließlich für die Aktivierung von NK Zellen und für die Biofunktionalisierung von Nanopartikel-Oberflächen zum „Targeting" von C-Typ Lektinen auf dendritischen Zellen getestet werden.

• DFG Programme: Research Grants
• International Connection: Czech Republic
• Participating Person: Professor Dr.-Ing. Vladimir Kren, Ph.D.