Funktionelle Bedeutung natürlich vorkommender Proteinvarianten im Multidrug-Resistenz-Protein 2 für den Arzneimitteltransport beim Menschen

• Applicant: Privatdozent Dr. Thomas Lang
• Subject Area: Pharmacology
• Term: from 2008 to 2012
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 57690094

Die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln wird nicht nur durch die Verstoffwechselung limitiert, sondern unter anderem auch durch Transportproteine, welche die Arzneimittel bzw. deren Metabolite unter Verbrauch von ATP transportieren (ABC-Transporter). Die Aktivität der Transportproteine wird häufig durch Variationen in den kodierenden Genen modifiziert, was die Verteilung und Wirksamkeit von Medikamenten im Menschen nachhaltig beeinflussen kann. Das Multidrug Resistance-Associated Protein 2 (MRP2) aus der ABCC-Subfamilie ist am Transport wichtiger Pharmaka aus Chemo- und HIV-Therapie beteiligt. Eine Vielzahl an genetischen MRP2 Missense Mutationen im Menschen sind gegenwärtig bekannt, die nicht mit einem Dubin-Johnson-Syndrom einhergehen. Die Auswirkungen dieser zu einem Aminosäureaustausch führenden Mutationen (n=~40) auf die Funktion des Transporters wurden jedoch bislang nur teilweise (n=~4) untersucht. In dem geplanten Versuchsvorhaben wollen wir daher in Xenopus laevis-Oozyten und Säugerzellen die Auswirkungen von 15 MRP2-Proteinvarianten auf die Proteinexpression, -lokalisation und den Arzneimitteltransport analysieren. Die Auswahl der Proteinvarianten beruht auf deren Häufigkeit (≥1%) in verschiedenen Bevölkerungsgruppen und basierend auf computergestützten Algorithmen (SIFT, PolyPhen) ob eine funktionelle Veränderung erwartet wird. Die Ergebnisse sollen in einer parallel laufenden klinischen Studie eingesetzt und erweitert werden durch Genotyp/Phänotyp (mRNA- und Proteinexpression) Analysen in einer humanen Leberbank. Unser Ziel ist es, mit diesem Funktionsvorhaben zu einer verbesserten Arzneimitteltherapie beizutragen.

• DFG Programme: Research Grants