Shedding proinflammatorischer Mediatoren durch die Metalloproteinasen ADAM10 und ADAM17 bei der entzündlichen Leukozytenrekrutierung

• Applicants: Professor Dr. Andreas Ludwig; Professor Dr. Christian Weber
• Subject Area: Cardiology, Angiology
• Term: from 2008 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 57402829

Vaskuläre Entzündungsreaktionen werden über die Expression und Funktion proinflammatorischer Signalmoleküle auf vaskulären Zellen gesteuert. Wir wollen der Hypothese nachgehen, dass die Metallo¬proteinasen ADAM10 und ADAM17 maßgeblich an der Leukozytenrekrutierung im Verlauf der Entzündungsreaktion mitwirken, indem die Proteasen Signalmoleküle auf vaskulären Zellen spalten (Shedding) und somit über proinflammatorische Zytokine und Adhäsionsmoleküle vermittelte Zellinteraktionen regulieren. Hierbei sollen insbesondere das junktionale Adhäsionsmolekül JAM-A sowie die Chemokinpräsentierenden Syndekane 1 und 4 untersucht werden, für die der Shedding-Mechanismus und dessen funktionelle Bedeutung bei der entzündlichen Leukozytenrekrutierung noch unbekannt sind. Es soll im Detail analysiert werden, welche Rolle das Shedding von JAM-A bzw. Syndekanen, bei der Kontrolle der Permeabilität von Endothelzellen bzw. bei der Präsentation von Chemokinen wie z.B. RANTES und der durch immobilisierte Chemokine ausgelösten Adhäsion und Transmigration von Leukozyten spielt. Die Untersuchungen werden in vitro in Adhäsionsexperimenten unter Flussbedingungen, ex vivo an explantierten Aorten und in vivo an transgenen Tieren nach gezielter Ausschaltung von ADAM17 in Endothelzellen bzw. glatten Muskelzellen in Modellen für vaskuläre Entzündung analysiert.

• DFG Programme: Research Grants