Die Rolle einer veränderten neuromesodermalen Spezifikation bei der Entstehung der spinalen Muskelatrophie

• Antragstellerin: Dr. Natalia Rodriguez-Muela
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 560017257

Wieso bestimmte neuronale Subpopulationen für allgegenwärtig pathogene Mutationen äußerst anfällig sind, ist eine ungelöste grundlegende Frage in der spinalen Muskelatrophie (SMA) und der Neurowissenschaft im Allgemeinen, die die Entdeckung wirksamer Behandlungen erschwert. Warum sind hauptsächlich Motoneuronen (MNs) betroffen und warum degenerieren nicht alle MNs im gleichen Ausmaß? Tragen einige MNs intrinsische Eigenschaften, die sie anfällig für Degeneration machen? Lösen Defekte in der Entwicklung den Ausbruch der Krankheit aus? SMA wurde bisher hauptsächlich im postnatalen Stadium untersucht, wobei der Schwerpunkt zumeist auf der Pathologie postmitotischer MNs oder reifer Muskelzellen lag. Allerdings zeigen Daten von SMA-Mausmodellen, die Patienten ähneln, die an SMA Typ I leiden, neue Studien an Föten und unsere Erkenntnisse mit humanen in vitro 3D-Zell-Modellen, dass die Degeneration bereits früh in der Entwicklung auftritt. Die Dokumentation aktueller Therapieansätze verdeutlicht, wie wichtig es ist, Patienten so früh wie möglich zu behandeln. Obwohl die drei zugelassenen Therapien für SMA zwar das Fortschreiten der Krankheit drastisch verzögern können, sind die Reaktionen der Patienten auf die Behandlung jedoch sehr variabel und können schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen und keine Therapie stellt eine endgültige Heilung dar - insbesondere für Personen mit nur 2 SMN2-Kopien. Diese Daten haben die Fragen aufgeworfen, ob wir die „frühzeitige“ Behandlung von SMA neu definieren müssen und ob es „etwas anderes“ gibt, das die Pathologie vorantreibt und es daher in den schwersten Fällen nicht ausreicht lediglich mehr funktionelles SMN Protein herzustellen. Diese Studie geht davon aus, dass in SMA frühe Entwicklungsstörungen der selektiven neuromuskulären Degeneration vorausgehen und für diese verantwortlich sind, zumindest in den schwersten Formen. Wir werden diese Hypothese untersuchen und dabei das von uns generierte und zugleich erste isogene, vom Patienten stammende induzierte pluripotente Stammzellmodell für SMA sowie ein komplexes Organoidsystem des Rückenmarks nutzen, in Kombination mit dem SMNΔ7-Mausmodell. Wir werden untersuchen, ob bereits in den frühesten Entwicklungsphasen eine abnormale Differenzierung in die unterschiedlichen Keimblätter auftritt. Darüber hinaus werden wir untersuchen, ob Veränderungen im neuronalen und mesodermalen Differenzierungspotential SMA Typ I charakterisieren und letztlich zu fehlerhaften MNs und Muskelzellen führen, sowie die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen aufdecken und Kausalität nachweisen. Zu verstehen, wann und in welchem Zelltyp sich die Krankheit zum ersten Mal manifestiert, bleibt eine Herausforderung, deren Bewältigung die Optimierung von Therapien und deren Anpassung an bestimmte Phasen oder Arten der Krankheit ermöglichen sollte. Insgesamt wird diese Studie den Grundstein für eine mögliche Neubetrachtung der grundlegenden Biologie, der Ätiologie und Behandlung von SMA legen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen