Veränderung von mitochondrialen Dynamiken in der akuten Pankreatitis

• Antragsteller: Dr. Lukas Zierke
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 557850126

Die Pathogenese der Akuten Pankreatitis wird seit Jahren intensiv untersucht, jedoch sind einige Teilaspekte weiterhin nicht näher beschrieben. Die Krankheit beginnt in den pankreatischen Azinuszellen, wobei verschiedene Pathomechanismen zu einem langanhaltenden Anstieg der zytosolischen Ca2+ Konzentration führen. Dies beeinflusst verschiedene zelluläre Signalwege und führt beispielsweise zu einer intrazellulären Aktivierung der Protease Trypsin oder zu einer Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFκB, welches die Immunantwort induziert. Sollte die Zelle nicht mit diesem vielfältigen Zellstress zurechtkommen, so führt dies zum Zelltod und letztendlich zur Entstehung der Entzündung im Pankreas. Von spezieller Bedeutung in der Pathogenese der Erkrankung ist das Mitochondrium, da die Regulierung der ATP-Synthese von immenser Bedeutung für die Form des Zelltods und damit für den Schweregrad der Akuten Pankreatitis ist. Das Mitochondrium besitzt eine eigene Stressantwort, welche neben der Regulation der Transkription und der UPR (unfolded protein response) auch den Abbau geschädigter Mitochondrien mittels Mitophagie beinhaltet. Von besonderer Bedeutung in der Regulation dieser Prozesse sind die sogenannten mitochondrialen Dynamiken. Diese umfassen sowohl die Fusion als auch die Spaltung von Mitochondrien. Für mehrere Krankheiten wurde berichtet, dass eine Inhibierung oder Promotion eines der beiden Vorgänge zellschädigende, aber auch protektive Effekte haben kann. Ziel dieses Projektes ist es, die Balance zwischen mitochondrialer Fusion und Spaltung im Verlauf der akuten Pankreatitis besser zu verstehen. Über in vitro Versuchen mit murinen pankreatischen 266-6 Zellen als auch isolierten Azinuszellen aus Mäusen wird versucht, neue Methoden zu etablieren und die beschrieben Dynamiken näher zu analysieren. Über die Generierung von Deletionsmutanten in 266-6 Zellen (DRP1, OMA1, OPA1, MFN1 und MFN2) und die Arbeit mit Mäusen, welche eine pankreasspezifische Deletion relevanter Proteine (DRP1 für Spaltung, OMA1 und OPA1 für Fusion von Mitochondrien) besitzen, als auch über Nutzung von Fusions- und Spaltungsinhibitoren bzw. –promotoren wird hierbei der Einfluss der Prozesse auf die Pathogenese der Erkrankung in vitro analysiert. Der letzte Schritt umfasst die Anwendung der Erkenntnisse in vivo. Hierbei wird das Caerulein-Model der milden akuten Pankreatitis in der Maus benutzt, wobei abermals sowohl genetisch modifizierte Mäuse mit einer pankreas-spezifischen Deletion von DRP1, OMA1 oder OPA1 genutzt werden, als auch der Einfluss der vielversprechendsten Fusions- und Spaltungsregulatoren auf den Schweregrad der akuten Pankreatitis analysiert wird. Letztendlich erhoffen wir uns, mithilfe der in vitro und in vivo Versuchen den Einfluss der mitochondrialen Dynamiken auf die Pathogenese der Erkrankung, speziell auf die intrazellulären Stressantworten, der Kinetik und dem Schweregrad der akuten Pankreatitis näher zu charakterisieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen