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Projekt
Die Rolle von Makrophagen-abgeleitetem ApoE in den Stammzelleigenschaften und der Differenzierung von hämatopoetischen Stammzellen
Antragstellerin
Professorin Dr. Elvira Mass
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2025
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 533863915
Hämatopoetische Stammzellen (HSCs) entstehen und reifen während der Embryogenese in verschiedenen anatomischen Nischen, wie beispielsweise der fetalen Leber, bevor sie das adulte Knochenmark (BM) besiedeln. Die fetale Leber bietet eine kritische Nische für die Expansion und Differenzierung von hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (HPSCs), die für das fetale Wachstum und die Entwicklung unerlässlich sind. Diese unterstützende Umgebung ist reich an Wachstumsfaktoren und Zytokinen. Im Verlauf der Entwicklung wird das Knochenmark zur primären Stätte der Hämatopoese, das eine dynamische Umgebung darstellt, die aus verschiedenen Zelltypen besteht, die mit HSCs interagieren, um ihre Funktion zu regulieren. Diese Interaktionen sind entscheidend für die Aufrechterhaltung der Dormanz, Selbsterneuerung und Differenzierung der langzeit (LT)-HSCs in verschiedene Blutzelllinien. Das Schicksal der HSCs hängt vom metabolischen Zustand und der Anwesenheit von Metaboliten ab, die als Signalmoleküle fungieren. Ruhende HSCs betreiben hauptsächlich Glykolyse, um einen niedrigen metabolischen Zustand aufrechtzuerhalten und die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) zu minimieren. Im Gegensatz dazu wechseln HSCs, die die Ruhephase verlassen, zur oxidativen Phosphorylierung, um den erhöhten Energiebedarf zu decken. Dieser Wechsel geht mit höheren ROS-Werten einher, die bei übermäßiger Konzentration DNA-Schäden verursachen und das Altern der HSCs beschleunigen können. Daher ist die Regulierung der mitochondrialen Dynamik und der ROS-Produktion entscheidend für die Funktion und Langlebigkeit der HSCs. Trotz jüngster Studien, die zeigen, dass Makrophagen zur HSC-Nische beitragen, bedarf es weiterer Untersuchungen, um die genaue Natur der Interaktionen zwischen LT-HSCs und Makrophagen in der sich entwickelnden Leber und im Knochenmark sowie die Frage, ob Makrophagen direkt die Proliferation und Differenzierung von LT-HSCs beeinflussen, zu klären. Des Weiteren haben frühere Arbeiten gezeigt, dass Apolipoprotein E (ApoE) und seine Rezeptoren entscheidend dafür sind zu verstehen, wie durch die Ernährung bedingte metabolische und entzündliche Zustände die Hämatopoese beeinflussen. Es muss jedoch noch untersucht werden, wie ApoE den Stoffwechsel der HSCs während der Entwicklung und unter homöostatischen Bedingungen reguliert. Da Makrophagen die Hauptproduzenten von ApoE sind, zielt diese Forschungsarbeit darauf ab, die HSC-Nische der fetalen Leber und des postnatalen Knochenmarks zu charakterisieren und die Rolle von Makrophagen-abgeleitetem ApoE in der Proliferation und Differenzierung von HSCs zu entschlüsseln. Durch die Untersuchung dieser Interaktionen hoffen wir, ein umfassendes Verständnis der Mechanismen zu gewinnen, die die Funktion der HSCs regulieren und deren Auswirkungen auf die Hämatopoese im Laufe des Lebens.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
