Analyse der Auswirkung der IL-23-Produktion von efferozytären Makrophagen auf die Aufrechterhaltung und Wiederherstellung der intestinalen Homöostase

• Antragstellerin: Lidia Bosurgi, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Gastroenterologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 533863915

Efferozytose, die Phagozytose von apoptotischen Zellen, ist für die Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase und die Erleichterung der Regeneration nach einer Gewebsverletzung von wesentlicher Bedeutung. Bisher ist Efferozytose als ein immunologisch stiller Prozess beschrieben, der nur einen minimalen Einfluss auf die Zytokinsekretion der Makrophagen hat. Unsere vorläufigen Daten zeigen jedoch, dass Makrophagen nach der Aufnahme von apoptotischen Zellen IL-23 freisetzen. IL-23 ist ein heterodimeres pro-inflammatorisches Zytokin. Es wird von Makrophagen als Reaktion auf kommensale Bakterien ausgeschüttet und ist in der entzündeten Schleimhaut von Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) stark exprimiert, wo es die Differenzierung pathogener Th17-Zellen fördert. Auf Grund dessen, ist die Blockierung von IL-23 aktuell ein therapeutischer Ansatz für IBD-Patienten. Bisher ist jedoch unbekannt, ob IL-23 von efferozytären Makrophagen im Dickdarm sezerniert wird und welche Auswirkungen es auf das Darmmilieu hat. Unsere Hypothese ist, dass Efferozytose Makrophagen dazu veranlasst, das pro-inflammatorische Zytokin IL-23 freizusetzen, welches wiederum die strukturelle Integrität des Darms während der physiologischen und reparativen Regeneration reguliert. Wir gehen davon aus, dass IL-23 in der Homöostase und während des Fortschreitens der chronischen Kolitis die Fibroblasten des Dickdarms angreift. Dies hat zur Folge, dass das Gleichgewicht zwischen Geweberegeneration und Fibroseentwicklung verschoben wird. Auf dieser Grundlage wollen wir zunächst die zellulären Auslöser und die molekulare Signatur der IL-23-Sekretion durch efferozytäre Makrophagen entschlüsseln. Ins Besondere liegt der Fokus darauf Unterschiede im Ausmaß der IL-23-Produktion von efferozytären Makrophagen bei der Aufnahme apoptotischer Zellen mit unterschiedlichen zellulären Identitäten zu identifizieren, wofür wir unsere etablierten in-vitro-Modelle verwenden werden. Ziel ist es die Auswirkungen des IL-23 von efferozytären Makrophagen auf die Fibroblastenaktivierung und Fibroseentwicklung während der Homöostase des Dickdarms und während einer chronischen Kolitis im Mausmodell zu untersuchen. Insgesamt könnten die gewonnenen Daten eine bisher unbekannte Quelle von IL-23 im Darm aufdecken. Gleichzeitig könnten wir damit eine neue kontrollierende Rolle für phagozytische Makrophagen bei der Verlagerung vom regenerativen Gewebeumbau zur Fibroseentwicklung während des Fortschreitens von IBD darstellen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5775: Makrophagen als Choreographen der Gewebeentwicklung und -funktion