FIRE- Bekämpfung von Bauchspeicheldrüsenkrebs nach Ursprung und Nische

• Antragsteller: Professor Dr. Alexander Kleger
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 555576713

Das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) stellt aufgrund seiner Aggressivität, der späten Diagnose und der geringen Überlebensrate eine onkologische Herausforderung dar. Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt, wobei eine Operation mit anschließender Chemotherapie die einzige Chance auf Heilung darstellt und die palliative ungezielte Chemotherapie immer noch Standard für metastasierte Erkrankungen ist. Trotz umfangreicher Forschungsarbeiten erbrachten zielgerichtete Therapien bisher wenig bis keinen Erfolg. Das FIRE-Projekt zielt darauf ab, diese Herausforderungen anzugehen, indem es sich mit der komplexen Biologie des PDAC befasst. Die Krankheit zeichnet sich durch ihre komplexe Entwicklung und Heterogenität aus, die durch verschiedene genetische Mutationen angetrieben und durch eine dichte und immunsuppressive Tumormikroumgebung (TME) beeinflusst wird. Das Verständnis dieser Dynamik von den frühesten Stadien der Tumorbildung an, ist entscheidend für die Entwicklung wirksamer diagnostischer Biomarker und gezielter Therapien. FIRE´s Hypothese ist, dass frühe Entscheidungen in der Tumorentwicklung das Fortschreiten der Krankheit und die klinischen Ergebnisse erheblich beeinflussen. Dazu verwendet FIRE humane pluripotente Stammzellen (hPSCs) zur Erzeugung von pankreatischen Organoiden und Assembloiden. Diese Modelle werden den Beginn und das Fortschreiten von PDAC in einer kontrollierten Laborumgebung nachbilden und es den Forschern ermöglichen, zu untersuchen, wie genetische Mutationen, Umweltfaktoren (wie Tabakkonsum oder Fettleibigkeit) und Interaktionen mit dem TME die Tumorentwicklung beeinflussen. Die Methodik umfasst die Vorwärtsprogrammierung von hPSCs in Pankreaszellen, die sowohl azinäre als auch duktale Ursprünge des PDAC nachahmen. Diese Zellen werden in einem neuartigen Organkultursystem kultiviert, das die Umgebung der Bauchspeicheldrüse simulieren soll, um besser zu verstehen, wie sich Tumore als Reaktion auf ihre Umgebung entwickeln. Zusätzlich werden bio-printed Stromakomponente integriert, um die TME Interaktionen nachzubilden, ein oft übersehener Aspekt traditioneller Forschungsmodelle. Durch die Entschlüsselung der frühen Stadien des PDAC und der Erforschung der daraus entstehenden Heterogenität sollen neuartige Biomarker entdeckt werden, die eine frühere Erkennung und genauere Stratifizierung der Patienten ermöglichen. Darüber hinaus soll das Projekt durch die Identifizierung spezifischer Schwachstellen in verschiedenen Subtypen von PDAC die Grundlage für personalisierte Therapiestrategien schaffen. Zusammenfassend stellt FIRE einen bahnbrechenden Ansatz dar, welcher eine Lücke in unserem Verständnis der PDAC-Progression mithilfe neuer Modelle schließen wird. Durch die Kombination aus innovativer Technologie und interdisziplinärer Zusammenarbeit wird FIRE Diagnose und Behandlung dieser schwierigen Krebsart angehen, revolutionieren und möglicherweise den Weg für bedeutende Fortschritte in der Präzisionsonkologie ebnen.

• DFG-Verfahren: Reinhart Koselleck-Projekte