Längenskalen überbrücken: Wie die Mechanotransduktion topologische Defekte für die Morphogenese aufspürt

• Antragstellerin: Dr. Julia Eckert
• Fachliche Zuordnung: Statistische Physik, Nichtlineare Dynamik, Komplexe Systeme, Weiche und fluide Materie, Biologische Physik ; Biophysik ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 553948485

Das Ziel des Projektes ist es, die Beeinflussung der Gewebegeometrie auf die Morphogenese des Epithels zu verstehen. Ich möchte mich mit der Frage auseinandersetzen, woher einzelne Zellen "wissen", wie sie sich kollektiv anordnen müssen, um komplexe dreidimensionale Strukturen zu formen. Kürzlich wurde gezeigt, dass topologische Defekte, welche spezielle kollektive Anordnungen von Zellen sind, die morphogenetischen Vorgänge vorantreiben. Dabei geschieht dies möglicherweise durch die Entstehung von Regionen mit hohen mechanischen Spannungen innerhalb des Gewebes. Um dies zu ermöglichen, muss es molekulare Mechanismen in der Zelle geben, welche auf diese Spannungen reagieren und zelluläre Reaktionen hervorrufen, wie zum Beispiel zelluläre Umordnung und Bewegung. Doch um welche Mechanismen es sich handelt, ist nicht bekannt. Hier besteht eine wichtige Herausforderung darin, die Verknüpfung von biologische Längen- und Zeitskalen, die von molekularen Mechanismen (Nanometer/Mikrometer, Sekunden) bis zu multizellulären Anordnungen (Millimeter, Minuten/Stunden) reichen, zu verstehen. Ich stelle die Hypothese auf, dass der durch die topologischen Defekte erzeugte mechanische Stress durch Mechanotransduktionsmechanismen an Zell-Zell-Adhäsionen erfasst wird, um morphogenetische Reaktionen hervorzurufen. Dies beruht darauf, dass die Zellen Veränderungen der Gewebespannung wahrnehmen und diese Reize in biochemische Signale umwandeln, um auf die extrazellulären Einflüsse zu reagieren. Mit meiner Expertise in den Bereichen der Zell- und Gewebemechanik, Physik der weichen kondensierten Materie und insbesondere der Charakterisierung von zweidimensionaler Gewebegeometrien und der Bildanalyse werde ich diese Hypothese testen. Dabei werde ich untersuchen, wie epitheliale Aggregate die Symmetrie brechen und multizelluläre Protrusionen erzeugen. Speziell möchte ich mit einer Kombination aus Bildgebung von Biosensoren in lebenden Zellen, die Entwicklung neuer Techniken für die quantitative Bildanalyse und Konzepte aus der Theorie der aktiven weichen kondensierten Materie die räumlichen und zeitlichen Korrelationen zwischen der RhoA-Signalübertragung an den Zell-Zell Verbindungen und topologischen Defekten identifizieren. Um festzustellen, ob diese Korrelationen kausale Zusammenhänge widerspiegeln, werde ich deren Stabilität durch eine Manipulation von Mechanotransduktionsmechanismen an Zell-Zell Verbindungen mit modernsten zellbiologischen Techniken testen. Im Erfolgsfall werden die zellulären Mechanismen identifiziert, die es der Gewebegeometrie ermöglichen, die Morphogenese zu steuern. Diese Untersuchung wird wichtige Erkenntnisse über die Entstehung komplexer biologischer Phänomene liefern und eine Verbindung zwischen der molekularen und der suprazellulären Ebene bilden.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Australien
• Gastgeber: Professor Alpha S. Yap, Ph.D.