Entwicklung multimodaler Immuntherapien zur Behandlung des DLBCL

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Reinhardt
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 553375105

Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist eine klinische Herausforderung, da rezidivierende und refraktäre Erkrankungen schwer zu behandeln sind. Genomische Untersuchungen haben jedoch Licht auf die Landschaft rekurrenter Mutationen im DLBCL geworfen. Obwohl sich dieser Forschungsbereich noch im Fluss befindet, gibt es zahlreiche Hinweise darauf, dass die Cluster C3-EZB-MYC+/DHIThigh und C5 Hochrisikofälle mit schlechter Prognose darstellen. Ein zentrales Merkmal von C5 DLBCL ist eine unangemessene NFkB-Aktivierung, die durch wiederkehrende Mutationen innerhalb der BCR- (CD79B) und/oder TLR-Signalwege (MYD88) erreicht wird. Hochrisiko-C3-Fälle hingegen werden von strukturellen BCL2-Varianten dominiert, kombiniert mit Abweichungen in Genen, die für epigenetische Modifikatoren wie EZH2 kodieren. Innerhalb dieses Clusters wurden Hochrisikofälle identifiziert, die gleichzeitig auftretende Abweichungen in den MYC und TP53 Genen aufweisen.Ein entscheidendes Hindernis bei der Nutzung dieser genomischen Erkenntnisse für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze ist der Mangel an geeigneten Mausmodellen. Hier nutzen wir unsere umfangreichen In-vivo-Modelle des C3- und C5-DLBCL, in-vivo-Bildgebung, CRISPR-Screening und In-vivo-Genomeditierung, Massenzytometrie und large-scale murine CAR-T-Produktion, um die Biologie Antwort auf die Behandlung mit CAR-T-Zellen oder bispezifischen Antikörpern zu analysieren. Unsere Systeme können darüber hinaus genutzt werden, um die Suche nach Resistenz-vermittelnden Mutationen zu beschleunigen. Basierend auf diesen Überlegungen schlagen wir drei spezifische Ziele vor: Ziel 1: Einsatz von loss-of-function-Screens zur Identifizierung und Charakterisierung von Genen und Signalwegen, die eine Resistenz gegen eine CAR-T-Behandlung vermitteln Ziel 2: Durchführung eines longitudinalen metabolischen Profilings von therapeutisch eingesetzten T- und CAR-T-Zellen Ziel 3: Funktionale Validierung biologisch rationalisierter CAR-T-Kombinationstherapien in vivo Diese Ziele testen die Hypothesen, dass 1) DLBCL intrinsische Mutationen CAR-T-Antwort beeinflussen können, 2) CAR-T-Zellen und T-Zellen, die eine erzwungene Zielaktivierung durch bispezifische Antikörper erfahren, unterschiedliche Neigungen zur T-Zell-Erschöpfung haben und dass die T-Zell-Erschöpfung zumindest teilweise reversibel ist, sowie 3) eine Ibrutinib-Behandlung die Antwort auf CAR-T-Zell- oder bispezifische Antikörperbehandlung verbessern kann, indem sie die T-Zell-Erschöpfung verhindert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen