Die Rolle der Diacylglycerol Kinase Eta bei der bipolaren Erkrankung und Lithiumresponse

• Antragstellerin: Rhiannon McNeill, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 552667893

Die bipolare Störung (BD) ist eine chronische psychische Störung, welche eine erhebliche Auswirkungen auf die Lebensqualität hat und mit einem vorzeitigen Tod in Verbindung gebracht wird. Leider können nur ~50 % der Patienten mit den derzeit verfügbaren Medikamenten wie Lithium zufriedenstellend behandelt werden, da wir die Ursachen der Störung nicht verstehen. Studien haben gezeigt, dass dabei ein bestimmtes Gen, DGKH, dass es sowohl bei BD-Patienten als auch bei deren erfolgreichen Behandlung mit Lithium eine wichtige Rolle spielt. Dieses Gen kodiert einen Rezeptor, DGKη, der für die Weiterleitung von Signalen innerhalb der Zelle wichtig ist. Es hat sich gezeigt, dass Veränderungen („Varianten“) in der DNA-Sequenz dieses Gens, sogenannter GAT-Abschnitt, speziell mit BD und dem Ansprechen auf Lithium in Verbindung gebracht werden kann. Hierbei fehlen jedoch insbesondere beim Menschen bis jetzt noch essentielle Daten, die die Auswirkungen der GAT-Variante in diesem Gen auf BD und die Lithiumreaktion in Zusammenhang bringen. Wir sind jetzt in der Lage, lebende Gehirnzellen (Neuronen) von Menschen via „induzierten pluripotenten Stammzellen“ (iPSCs) zu erzeugen, die spezifisch sowohl für den Menschen als auch sein Genom sind. Wir haben bereits solche Stammzellen von vielen gesunden Kontrollspendern und Spendern von BD-Patienten hergestellt und wissen somit von jedem Spender, ob sie die GAT-Variante in ihrer DNA haben oder nicht. In einem ersten Schritt des Projekts wollen wir noch mehr Stammzellen herstellen, damit wir sicher gehen können, dass die Ergebnisse die wir bekommen zuverlässig sind. Anschließend wollen wir aus diesen Stammzellen Neuronen herstellen und untersuchen, ob es Unterschiede in der Anzahl und Aktivität des DGKη-Rezeptors in den Zellen zwischen Menschen mit und ohne GAT-Variante gibt. Wir werden untersuchen, wie aktiv die Neuronen sind, wie häufig und intensiv sie miteinander kommunizieren sowie deren Auswirkung auf die Behandlung mit Lithium insbesondere auf die Anzahl und Aktivitat des Rezeptors abhängig davon ob die Menschen eine GAT-Variante aufweisen oder nicht. Anschliessend werden wir die Veränderungen in der Anzahl aller Gene innerhalb einer einzigen Zelle untersuchen um zu beurteilen, ob die GAT-Variante und die Lithiumbehandlung die Summe anderer Gene innerhalb eines bestimmten neuronalen Subtyps verändert. In zusammengefasster Form, wollen wir lebende, menschliche Neuronen von gesunden Kontrollpersonen und BD-Patienten verwenden, um die Rolle eines Risikogens für BD zu untersuchen und um zu verstehen, warum einige BD-Patienten mit den derzeitigen Medikamenten erfolgreich behandelt werden können und andere nicht. Die Ergebnisse unseres Projekts könnten die Grundlage für die Entwicklung von „de novo“ Medikamenten auf Basis neuer molekularen Angriffspunkte bilden, so dass in Zukunft alle Patienten mit BD behandelt werden können und somit eine erheblich verbesserte Lebensqualität aufweisen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Irland
• Kooperationspartnerin: Professorin Dr. Sarah Kittel-Schneider