Rolle der Interferon-Signalübertragung in der Hepatozyten-Seneszenz und metabolischen Veränderungen bei MASH und MASH-HCC

Die Fettlebererkrankung ist aufgrund seiner steigenden Prävalenz ein weltweites Gesundheitsproblem. Die schwere und entzündliche Form, die so genannte Steatohepatitis, erhöht die Wahrscheinlichkeit der Krebsentwicklung. Während die Steatohepatitis nachweislich die Tumorentstehung fördert, begünstigt sie aber auch die zelluläre Seneszenz, einem tumorunterdrückenden Mechanismus. Die genauen Signalwege der hinter diesen scheinbar widersprüchlichen Effekten sind unzureichend verstanden und stellen eine der grundlegenden Fragen des vorgeschlagenen Projekts dar.Abgesehen von seiner tumorunterdrückenden Rolle deuten bisherige Arbeiten im vorgeschlagenen Gastgeberinstitut darauf hin, dass die Seneszenz auch weitreichende metabolische Veränderungen in den Leberzellen hervorruft. Daher könnte die Induktion der hepatischen Seneszenz ein zweischneidiges Schwert darstellen, da sie durch die Limitierung des Zellzyklus eine bösartige Transformation verhindert, aber möglicherweise metabolische, klinisch relevante Komorbiditäten verstärkt. Es ist daher von großem Interesse, den Mechanismus hinter solchen Stoffwechselveränderungen zu verstehen, um Therapien zu entwickeln, die antitumorale Eigenschaften aufrechterhalten, aber auf das unvorteilhafte metabolische Ungleichgewicht abzielen.Kürzlich wurde IGS15, ein Interferon-induzierbares Ubiquitin-ähnliches Protein, mit den scheinbar widersprüchlichen Programmen der zellulären Seneszenz und der Krebsentwicklung in Verbindung gebracht. Darüber hinaus ist IGS15 ein interessantes Ziel, um metabolische Veränderungen in der Steatohepatitis näher zu beleuchten: Zuletzt wurde ISG15 mit der Regulation wichtiger Stoffwechselwege in Verbindung gebracht, die sich auch in den Steatohepatitismodellen des Gastgeberinstitutes zeigen.Ziel dieses Projekts ist es, die Rolle von ISG15 bei der Steatohepatitis mit seinen verbundenen Stoffwechselstörungen und der Entwicklung von Leberkrebs zu untersuchen. Es werden verschiedene genetisch-veränderte Mausstämme und Modelle der nahrungsinduzierten Steatohepatitis kombiniert, um Proteine zu identifizieren und funktionell zu untersuchen, die durch ISG15 verändert werden (ISGylierung). Es wird angenommen, dass ISG15 durch ISGylierung die Seneszenz von Hepatozyten entscheidend beeinflusst. Die Auswirkung von ISG15 auf Seneszenz-assoziierte metabolische Veränderungen soll untersucht werden. Diese Daten sollen Aufschluss über die Mechanismen geben, die den Stoffwechselstörungen bei Steatohepatitis zugrunde liegen, und Angriffspunkte für Medikamente identifizieren, die die hepatische Insulinresistenz beheben können, ohne die erwünschten tumorsuppressiven Eigenschaften der Seneszenz zu beeinträchtigen. Drittens werde ich die Rolle von ISG15 bei der Entstehung und dem Fortschreiten von HCC untersuchen, wobei ich mich darauf konzentriere, die scheinbar widersprüchlichen Auswirkungen der ISGylierung zu verstehen und wie diese zum Wechsel zwischen Seneszenz und Krebsentwicklung beitragen.

DFG-Verfahren WBP Stipendium

Internationaler Bezug USA

Gastgeber Professor Michael Karin, Ph.D.