Plastizität und Phänotyp von Nieren-residenten Makrophagen sowie ihre Modulation für ein verbessertes Allograftüberleben nach Transplantation

Die Infiltration von myeloiden Zellen ist charakteristisch für die renale Inflammation sowohl in experimentellen Tiermodellen als auch bei Nierenerkrankungen des Menschen. Dabei migrieren Monozyten des peripheren Blutes in das Gewebe, akquirieren einen pro-inflammatorischen Phänotyp und differenzieren schließlich zu Makrophagen. Phänotypisch sind allerdings infiltrierende monocyte-derived Makrophagen (mdMΦs) nicht von den Gewebe-ständigen Makrophagen der Niere (kidney-resident, krMΦs) zu unterscheiden. Letztere entwickeln sich während der Embryogenese, befinden sich überwiegend im Interstitium und verbleiben dauerhaft im Gewebe. Die Ähnlichkeit zwischen mdMΦs und krMΦs erschwert ferner auch die differenzierte Betrachtung hinsichtlich ihrer jeweiligen Funktion für eine potentielle Gewebeschädigung - oder Regeneration. In der klinischen Nierentransplantation ist ein Langzeitüberleben der Transplantate ein unerreichtes Ziel und die Diskrepanz zwischen verfügbaren Spenderorganen und Patienten auf der Warteliste führt zu der zunehmenden Verwendung von Organen mit erweiterten Spenderkriterien (expanded criteria donor, ECD). Diese Organe sind risikobehaftet und mit einem kürzeren Transplantatüberleben assoziiert. Obwohl die Rolle von Monozyten und Makrophagen bereits im Kontext der Nierentransplantation hinreichend dokumentiert wurde, verbleibt ihre definierte Bedeutung für das Transplantatüberleben weiterhin unklar, insbesondere unter Berücksichtigung Donor-spezifischer Risikofaktoren (Alter). So gibt es vermehrt Hinweise darauf, dass unterschiedliche Makrophagen-Subtypen wichtige, aber auch durchaus gegensätzliche Rollen im Hinblick auf den Transplantatverlauf (Abstoßung versus Akzeptanz) wahrnehmen. Die Beobachtung, das krMΦs des Spenders durchaus für eine gewisse Zeit post transplantationem im Transplant verbleiben, hingegen mdMΦs des Rezipienten in das Transplantat migrieren, ermöglicht die systematische Untersuchung dieser jeweiligen Populationen, aus der sich potentiell neue Ansätze zur Modulation ihrer Umgebung für ein verbessertes Transplantatüberleben ergeben. Unter Verwendung von state-of-the-art Technologien (genetic fate mapping, RNAseq, konfokale/intravitale/Lichtblattmikroskopie) beabsichtigen wir daher in dem vorliegenden Projekt die Analyse von Makrophagen in Nieren und renalen Transplantaten unter Berücksichtigung des Risikofaktors Alter. Dabei werden unsere experimentellen Untersuchungen im murinen Transplantationsmodell der Maus durch die Analyse von Patientenmaterial ergänzt. Basierend auf den zu generierenden Daten erwarten wir die Identifikation von neuen therapeutischen Targets innerhalb des komplexen Netzwerks zwischen Spender- und Empfänger-krMΦs für die renale Protektion des marginalen Transplantats.

DFG-Verfahren Sachbeihilfen