Entschlüsselung der Heterogenität von Plasmazellen/Plasmablasten im SLE

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Dörner
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 550129671

Aktuelle Daten belegen, dass Plasmazellen (PC) eine heterogene Population im gesunden humanen Knochenmark darstellen, die über unsere ursprüngliche Identifizierung von CD19low- und CD19high-BMPC-Untergruppen hinausgeht. Hier konnte belegt werden, dass der Ig-Isotyp zugleich Zytokinsignaturen durch IFN Typ I und II, IL-21, IL-6, TGF-ß aufweisen und somit mindestens 10 verschiedene BMPC-Clans charakterisieren. Sowohl CD19low- als auch CD19high- PC scheinen auf primäre Immunantworten zurückzuführen zu sein, während sekundäre Reaktionen vorzugsweise CD19high-PC induzieren. Die aktuellen Daten bei Gesunden legen unterschiedliche Instruktionen von T-Zellen und Zytokinen während der vorausgegangenen Immunantworten hin. Basierend auf diesen von gesunden Freiwilligen gewonnenen Erkenntnissen werden im Rahmen des aktuellen Projektes vergleichende Studien zu peripheren Plasmablasten bei SLE-Schüben und von Knochenmark- und Milz-PC von SLE-Patienten analysieren, um die Signaturen ihrer potenziell unterschiedlichen Induktionsprinzipien zu ermitteln (WP1). Eine solche Studie ist relevant, da zunehmend Behandlungsoptionen verfügbar werden, die auf PC bei Autoimmunerkrankungen und abzielen (z. B. Anti-CD38 und CD19-CART) und zugleich eine Risikoeinschätzung hinsichtlich protektiver PC angezeigt ist. Ein weiteres Teilprojekt (WP2) widmet sich der Identifizierung autoreaktiver PC und PB (Anti-Ro/SS-A 52 kD und Anti-Phosphatidylcholin/PtC) und deren Verteilung innerhalb einzelner BMPC-Clans im Vergleich zu protektiven PC (Tetanus, RBD, Pentraxin 3). Neben der Verteilung in unterschiedlich PC Clans verfolgen wir hier die Hypothese, dass protektive und autoreaktive PC Clans Ergebnis unterschiedlicher Induktionsmechanismen sind. Um das Konzept weiter zu validieren, dass die T-Zell-/Zytokin- Interaktionen unterschiedliche PC-Clans im humanen Knochenmark definieren, einschließlich ihrer Instruktion während primärer und sekundärer Immunantworten, werden wir einen etablierten in-vitro-PC-Differenzierungstest nutzen (WP3). Hier wird ein etabliertes Gen-Editing-System (CRISPR/Cas9) von naiven und Gedächtnis-B-Zellen verwendet, in dem wir Zytokinrezeptoren vom Typ I und II IFN, IL-21, IL-6R, gp130 genetisch modifizieren und die Differenzierung in einzelne PC-Untergruppen untersuchen. Das Projekt wird tiefere Einblicke in mögliche Mechanismen in der Induktion einzelner PC-Subsets und deren Relevanz für protektive und pathogenische Prinzipien beim SLE aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen