Zeitabhängige Aufnahme, subzelluläre Ablagerung und hirnspezifische Wirkungen von Gadolinium-basierten MRT-Kontrastmitteln - ein multidisziplinärer Ansatz

Gadolinium-basierte Kontrastmittel (GBCAs) werden seit Jahrzehnten zur Verbesserung der Magnetresonanztomographie (MRT) eingesetzt. Obwohl sie für den Einsatz bei Patienten mit normaler Nierenfunktion als sicher gelten, geben die nachgewiesenen Ablagerungen von Gadolinium (Gd) in Geweben im gesamten Körper und insbesondere die Akkumulation in bestimmten Gehirnregionen erneut Anlass zur Sorge. Obwohl in mehreren Studien keine klinisch bedeutsamen Nebenwirkungen dieser Ablagerungen im Gehirn nachgewiesen werden konnten, bleiben Zweifel bestehen, da über Gd-Ablagerungen in der Basalmembran und im perivaskulären Raum der Hirnkapillaren bei Menschen und Tieren berichtet wird und auch die genaue Form der Ablagerung noch nicht geklärt ist. Daher soll untersucht werden, ob sich die Wirkstoffe (lineare oder makrozyklische GBCA-Spezies) verbindungsspezifisch ablagern und hirnspezifische Wirkungen verursachen. Um die zeitabhängige Aufnahme, den zellulären Transfer und die subzelluläre Ablagerung von linearen GBCAs (Gadopentat, Gadodiamid, Gadobenat) und makrozyklischen GBCAs (Gadoteridol, Gadobutrol, Gadoterat) zu untersuchen, wird ein multidisziplinärer Ansatz verfolgt. Zunächst werden wir den Mechanismus der Aufnahme von GBCA-Spezies in das Gehirn untersuchen. Mit Hilfe von in vitro Hirnschrankenmodellen werden wir den zeitabhängigen Transfer und die Auswirkungen auf die schrankenbildenden Zellen charakterisieren. Die entwickelte hochempfindliche IC-ICP-MS-Methode wird es dabei nicht nur ermöglichen die Gd-Transfer-Raten und die zellulären Mengen zu messen, sondern auch potenzielle Speziesumwandlungen zu identifizieren. Darüber hinaus erlaubt uns der Einsatz von Zellkulturen systematisch die zelluläre Aufnahme und den zellulären Transfer (subzellulär) der GBCAs zu untersuchen. Zudem ermöglichen sie es, in subzellulären Fraktionen die Kompartimente zu identifizieren, in denen GBCA´s akkumulieren können. Dabei werden Hirnzellen verwendet, die in den Regionen von Gd-Ablagerungen im Hirn vorkommen (Astrozyten und Perizyten). Neben der Gesamt-Gd-Konzentration in Zellkulturproben wird auch die Aufnahme von Gd-Spezies in einzelne Zellen durch Einzelzell-(sc)-ICP-MS bestimmt. Darüber hinaus werden Tierstudien Informationen über die Kinetik liefern und mögliche toxische Veränderungen des Hirngewebes nach GBCA-Anwendung aufzeigen. Elementares Bioimaging mittels LA-ICP-MS soll einen Zusammenhang zwischen den beobachteten Wirkungen und der Gd-Verteilung und Konzentration im Hirngewebe herstellen. Es wird eine Multi-Element-Tracking-Technik entwickelt, die sich die chemischen Ähnlichkeiten anderer Lanthanide mit Gd zunutze macht und angewandt werden soll, um gleichzeitig Informationen über GBCAs und Gd3+ zu erhalten. Daher soll das Projekt das Wissen über die Ablagerung von Gd in Geweben auf ein neues Niveau heben und den Weg für die künftige Entwicklung und Anwendung neuartiger GBCAs mit einem deutlich geringeren Risiko der Ablagerung im menschlichen Körper ebnen.

DFG-Verfahren Sachbeihilfen

Internationaler Bezug Schweiz

Partnerorganisation Schweizerischer Nationalfonds (SNF)

Kooperationspartner Henning Richter, Ph.D.