Laktat verändert den Stoffwechsel von Th17-Zellen und fördert den regulatorischen T-Zell-Phänotyp

• Antragsteller: Professor Dr. Alexander Visekruna
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 548910661

CD4+ T-Zellen spielen eine zentrale Rolle bei den protektiven Immunantworten im Kampf gegen pathogene Erreger, aber sie tragen auch zur Entwicklung von Entzündungen und Autoimmunerkrankungen wie z.B. chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) und Multipler Sklerose (MS) bei. Wir konnten kürzlich zeigen, dass die kurzkettige Fettsäure Pentanoat die Funktion von pathogener Th17-Zellen hemmt, und somit zur Unterdrückung der Krankheitsverläufe in Maus-Modellen der MS (Experimentelle Autoimmun-Encephalomyelitis, EAE) und Colitis beiträgt. Die erst vor wenigen Jahren entdeckten Th17-Zellen des Immunsystems, die spezifisch den Transkriptionsfaktor RORgt exprimieren, verursachen Entzündungen und Autoimmunität. Es wurde gezeigt, dass Th17-Zellen entscheidend zur Immunpathogenese von CED und MS beitragen. In diesem Projekt planen wir, metabolische, epigenetische und transkriptionelle Mechanismen zu untersuchen, die mit den Wirkungen von L-Lactat, dem Endprodukt der Glykolyse, und dem mikrobiellen Molekül D-Lactat auf T Zelldifferenzierung zusammenhängen. Dabei beobachten wir in unseren vorläufigen Experimenten, dass beide Enantiomere von Milchsäuren, L- und D-Lactat, in der Lage sind, die pathogenen Th17-Zellen in regulatorische Foxp3+-T-Zellen umzuprogrammieren, indem sie die Sekretion von IL-17A und die Oberflächenexpression von IL-23-Rezeptor herunterregulieren. Gleichzeitig wurde die Laktat-vermittelte Induktion der IL-2-Produktion und Foxp3-Expression in Th17-Lymphozyten beobachtet. Diese vorläufigen Erkenntnisse weisen darauf hin, dass die kleinen Moleküle D- und L-Laktat in der Lage sind, die Differenzierung von T-Zellen umzuprogrammieren, indem sie die Expression von Foxp3 in Th17-Zellen induzieren. Diese Beobachtungen liefern einen ersten Hinweis, dass diese beiden Moleküle als protektive Faktoren im Zusammenhang mit Darmentzündungen und Autoimmunität fungieren könnten. Diese Hypothese wird in diesem Projekt getestet, indem genomische, metabolische, mikrobiologische, bioinformatische und immunologische Ansätze kombiniert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen