TRR 19:
Inflammatorische Kardiomyopathie - Molekulare Pathogenese und Therapie
Fachliche Zuordnung
Medizin
Biologie
Förderung
Förderung von 2004 bis 2013
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5486135
Forschungsgebiet ist die Dilatative Kardiomyopathie (DCM), eine Herzmuskelerkrankung, die durch eine Einschränkung der links- und rechtsventrikulären Funktion bei Dilatation der Ventrikel charakterisiert ist. Sie stellt neben der Koronaren Herzkrankheit (KHK) die häufigste Ursache einer Herzinsuffizienz dar. Bei etwa 30% dieser Patienten entwickelt sich die Insuffizienz infolge einer DCM. In Deutschland leiden etwa 500 000 Patienten an einer DCM. Infolge der hohen klinischen Relevanz des Krankheitsbildes besteht dringender Handlungsbedarf zur Entwicklung neuer Diagnose- und Therapieverfahren. Die Bedeutung der DCM wird auch daran deutlich, dass die Erkrankung neben der Koronaren Herzkrankheit die Hauptindikation für eine Herztransplantation (HTX) darstellt.
Neueren Untersuchungen zufolge sind myokardiale Entzündung und/oder Virusinfektion (= Inflamma-torische Kardiomyopathie, DCMi) die häufigste Ursache einer DCM. Trotz neuester medikamentöser Therapiemaßnahmen bezüglich der Herzinsuffizienz ist die 5-Jahres-Mortalität größer als 50%. Es existieren bisher keine allgemein akzeptierten spezifischen Therapierichtlinien für die DCMi. Für die meisten Patienten ist neben symptomatischer Herzinsuffizienz-Pharmakotherapie eine HTX die derzeit einzige akzeptierte palliative Therapieoption.
Die allgemeinen Forschungsziele sind in den Teilbereichen A-C:
-- Aufklärung struktureller Determinanten der DCMi auf zellulärer und molekularer Ebene
-- Charakterisierung von Virus-Wirt-Interaktionen und deren Relevanz für den Verlauf
-- Entwicklung neuer Therapieansätze unter Einbeziehung neu gewonnener Erkenntnisse zur molekularen Pathogenese
Die Ziele im Einzelnen:
-- Aufklärung exogener und genetischer Determinanten der individuell sehr unterschiedlichen Suszeptibilität für DCMi
-- Detailverständnis des "Remodelling" des Myokards im Rahmen von Virusinfektionen
-- Aufklärung der Immunmechanismen, die abhängig von viralen und wirtsspezifischen Faktoren den DCMi-Verlauf determinieren
-- Entwicklung, Evaluierung und klinische Implementierung neuer Therapieverfahren
-- Weiterentwicklung neuartiger Therapieansätze, die über die DCMi hinaus Bedeutung für die kardiovaskuläre Medizin besitzen (RNA-basierte und gentherapeutische Strategien)
-- Entwicklung neuer genetischer Tiermodelle (conditional tissue-specific knockouts usw.)
DFG-Verfahren
Transregios
Abgeschlossene Projekte
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A01 - Analyse des Coxsackievirus- und Adenovirus-Rezeptors (CAR) in der Pathogenese von Kardiomyopathien
(Teilprojektleiter
Gotthardt, Michael
;
Poller, Wolfgang
)
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A02 - Molekulare Mechanismen des Matrix Remodeling bei Inflammatorischer Kardiomyopathie
(Teilprojektleiter
Schultheiss, Heinz-Peter
;
Westermann, Dirk
)
-
A03 - Die Bedeutung der myokardialen Tissue Faktor Expression für die strukturelle Integrität und kardiale Kontraktilität bei der Inflammatorischen Kardiomyopathie
(Teilprojektleiterin
Rauch-Kröhnert, Ursula
)
-
A04 - Transkriptionelle regulatorische Netzwerke bei inflammatorischen Kardiomyopathien und ihre therapeutischen Implikationen
(Teilprojektleiter
Orzechowski, Hans-Dieter
;
Paul, Martin
)
-
A05 - Bedeutung der Parvovirus B19 (B19)-Rezeptoren und der B19-Latenz in der Pathogenese der kardioendothelialen B19-Infektion
(Teilprojektleiter
Fechner, Henry
;
Weger, Stefan
)
-
A06 - EMMPRIN (CD147): Ein Schlüsselprotein bei der Regulierung von Remodelierungsprozessen im Rahmen der Inflammatorischen Kardiomyopathie?
(Teilprojektleiter
Gawaz, Meinrad Paul
;
May, Andreas E.
)
-
B01 - Einsatz molekularer Bibliotheken zur Identifizierung von T-Zellepitopen im Proteom von Myokarditis induzierenden Enteroviren am Beispiel des Coxsackievirus B3
(Teilprojektleiter
Kern, Florian
;
Volkmer, Rudolf
)
-
B02 - Bedeutung von klonalen T-Zell-Expansionen und funktionellen T-Zellveränderungen bei Myokarditis und dilatativer Kardiomyopathie für die Pathogenese, Prognose und den Verlauf immunmodulatorischer Therapien
(Teilprojektleiter
Hummel, Michael
;
Noutsias, Michel
;
Volk, Hans-Dieter
)
-
B03 - Rolle von Proteasomen in der akuten und chronischen Enterovirus-Myokarditis
(Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter
Beling, Antje
;
Kloetzel, Peter Michael
;
Kuckelkorn, Ulrike
)
-
B04 - Funktionelle Bedeutung und Immunregulation Natürlicher Killerzellen bei akuter und chronische Enterovirusmyokarditis
(Teilprojektleiterinnen
Klingel, Karin
;
Kotsch, Ph.D., Katja
)
-
B05 - Parvovirus B19-assoziierte Inflammatorische Kardiomyopathie: Molekulare Mechanismen der endothelialen und diastolischen Dysfunktion
(Teilprojektleiter
Kandolf, Reinhard
;
Lang, Florian
;
Tschöpe, Carsten
)
-
B06 - Parvovirus B19 und endotheliale Regeneration
(Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter
Schmidt-Lucke, Caroline
;
Volk, Hans-Dieter
)
-
B07 - Kardioprotektive und immunmodulatorische Effekte von Adiponectin bei der Inflammatorischen Kardiomyopathie (DCMi)
(Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter
Scheibenbogen, Carmen
;
Skurk, Carsten
)
-
B08 - Bedeutung der Interaktion von Thrombozyten mit Progenitorzellen für die Pathogenese der Inflammatorischen Kardiomyopathie
(Teilprojektleiter
Gawaz, Meinrad Paul
;
Stellos, Konstantinos
)
-
C01 - RNA Interferenz-vermittelte Ausschaltung negativer SERCA2a-Regulatorproteine zur Verbesserung der Ca2+-Homöostase bei DCMi
(Teilprojektleiter
Erdmann, Volker A.
;
Fechner, Henry
;
Vetter, Roland
)
-
C02 - Charakterisierung der inotropen Effekte kardiotroper Antikörper
(Teilprojektleiter
Felix, Stephan
;
Herda, Lars Roman
)
-
C03 - Genomweite Analyse Therapie-assoziierter Veränderungen im Genexpressions-programm von DCM-Patienten - Bedeutung von Expressionssignaturen für die Diagnostik
(Teilprojektleiter
Kühl, Uwe
;
Völker, Uwe
)
-
C04 - Bedeutung der membranären Carnitintransportproteine OCTN1 und OCTN2 bei der Inflammatorischen Kardiomyopathie
(Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter
Grube, Markus
;
Jedlitschky, Gabriele
;
Kroemer, Heyo Klaus
)
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C05 - Entwicklung neuer RNA-basierter und gentherapeutischer Strategien bei Kardiomyopathien
(Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter
Poller, Wolfgang
;
Scheibenbogen, Carmen
)
-
C06 - Bedeutung der Pathogenese der Myokarditis und der inflammatorischen Kardiomyopathie für den Einsatz mechanischer Herzunterstützungssysteme
(Teilprojektleiter
Hetzer, Roland
)
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C07 - Mechanismen und therapeutisches Potential eines beschleunigten mitochondrialen ADP/ATP Transportes bei Inflammatorischer und Ischämischer Kardiomyopathie
(Teilprojektleiterin
Dörner, Andrea
)
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V01 - Zentrale Aufgaben
(Teilprojektleiter
Poller, Wolfgang
;
Schultheiss, Heinz-Peter
)
-
Z01 - Differentialdiagnose und Differentialtherapie der inflammatorischen Kardiomyopathie
(Teilprojektleiter
Felix, Stephan
;
Kühl, Uwe
;
Schultheiss, Heinz-Peter
)
-
Z02 - Zentrales Datenmanagement, Biometrie und Epidemiologie
(Teilprojektleiter
Hoffmann, Wolfgang
)
-
Z03 - Charakterisierung des kardiovaskulären Phänotyps und experimentelle Therapieansätze in Tiermodellen
(Teilprojektleiter
Kübler, Wolfgang
;
Riad, Alexander
;
Tschöpe, Carsten
)
-
Z04 - Phänotypische, molekularpathologische und immunologische Untersuchungen in Mausmodellen der Virus-induzierten DCMi
(Teilprojektleiterin
Klingel, Karin
)