SFB 633:  Induktion und Modulation T-zellvermittelter Immunreaktionen im Gastrointestinaltrakt

• Fachliche Zuordnung: Medizin
• Förderung: Förderung von 2003 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5485888

• Erstellungsjahr: 2015

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Das Immunsystem des Gastrointestinaltrakts weist grundlegende Besonderheiten auf, die mit seiner exponierten Lage an der größten Grenzfläche des Körpers zusammenhängen: konfrontiert mit einer enormen Zahl von Mikroorganismen, in den allermeisten Fällen harmlosen und nützlichen Kommensalen, muss es diese, aber auch eine Vielzahl von Nahrungsantigenen sicher von Pathogenen unterscheiden und zu differenzierten Reaktionen in der Lage sein. Die Balance zwischen Toleranz und protektiver, aber auch inflammatorischer Reaktion ist für den Gastrointestinaltrakt wie für kein anderes Kompartiment von zentraler Bedeutung. Es ist daher kein Zufall, dass chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED), abgesehen von Allergien, zu den häufigsten immunvermittelten Erkrankungen gehören und experimentelle Störungen verschiedenster Regulationsmechanismen sich meist zuerst als Kolitis auswirken, was zu über 50 verschiedenen Tiermodellen für intestinale Entzündung geführt hat. Dementsprechend sind Lokalisation, Entwicklung und Zusammensetzung der Immunzellen im Darm, Ausbildung lymphatischer Strukturen, Reaktionslage und funktionelle Spezialisierung, Homing und Lebenszyklen der Zellen einzigartig. Dabei ist wie nirgends sonst Architektur, Funktion und systemische Wirkung des mukosalen Immunsystems abhängig von der Interaktion mit der komplexen Mikrobiota. Der SFB633 hatte sich die Aufgabe gestellt, diesen Zusammenhängen gezielt mit einem interdisziplinären Ansatz nachzugehen. Dabei kam ihm zugute, dass die Projektleiter fundierte Expertise aus drei Kernbereichen einbringen: i) in der Biologie von T-Zellen, die sowohl als spezialisierte Effektorzellen die als versatile Regulatoren der Immunantwort eine zentrale Rolle in der Reaktivität des mukosalen Immunsystems spielen, ii) in der Analyse und Modulation der Mikrobiota des Darmes, deren Verständnis als Reaktionspartner und Stimulatoren für Physiologie und Pathologie des gastrointestinalen Systems unverzichtbar sind, und iii) in der Klinik entzündlicher Erkrankungen und Infektionen des Gastrointestinaltrakts, aber auch anderer Organsysteme, die offensichtlich in Korrespondenz mit mukosalen Reaktionen stehen. Diese Kombination erlaubte es nicht nur, eine Reihe neuer Methoden und Konzepte auf die Analyse des komplexen Systems gastrointestinaler Immunreaktionen anzuwenden, es war auch Voraussetzung für die Umsetzung der Erkenntnisse in neue Ansätze zur Therapie chronisch-entzündlicher und Autoimmunerkrankungen sowie zur Protektion gegenüber infektiösen Erkrankungen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

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  Huehn J, Siegmund K, Lehmann JC, Siewert C, Haubold U, Feurer M, Debes GF, Lauber F, Frey O, Przybylski GK, Niesner U, de la Rosa M, Schmidt CA, Bräuer R, Buer J, Scheffold A, Hamann A
  
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• The microRNA miR-182 is induced by IL-2 and promotes clonal expansion of activated helper T lymphocytes. Nat Immunol. 2010. 11:1057-62
  Stittrich AB, Haftmann C, Sgouroudis E, Kühl AA, Hegazy AN, Panse I, Riedel R, Flossdorf M, Dong J, Fuhrmann F, Heinz GA, Fang Z, Li N, Bissels U, Hatam F, Jahn A, Hammoud B, Matz M, Schulze FM, Baumgrass R, Bosio A, Mollenkopf HJ, Grün J, Thiel A, Chen W, Höfer T, Loddenkemper C, Löhning M, Chang HD, Rajewsky N, Radbruch A, Mashreghi MF
  
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  Beigier-Bompadre M, Moos V, Belogolova E, Allers K, Schneider T, Churin Y, Ignatius R, Meyer TF, Aebischer T
  
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  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/hep.24816)
• Mesenteric fat - control site for bacterial translocation in colitis? Mucosal Immunol. 2012. 5:580-91
  Batra A, Heimesaat MM, Bereswill S, Fischer A, Glauben R, Kunkel D, Scheffold A, Erben U, Kühl A, Loddenkemper C, Lehr HA, Schumann M, Schulzke JD, Zeitz M, Siegmund B
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/mi.2012.33)
• Adipokines from local fat cells shape the macrophage compartment of the creeping fat in Crohn's disease. Gut. 2013. 62:852-62
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  (Siehe online unter https://doi.org/10.1136/gutjnl-2011-301424)
• Differently immunogenic cancers in mice induce immature myeloid cells that suppress CTL in vitro but not in vivo following transfer. Blood. 2013.121:1740-48
  Schmidt K, Zilio S, Schmollinger JC, Bronte V, Blankenstein T, Willimsky G
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  Listopad J, Kammertoens T, Anders K, Silkenstedt B, Willimsky G, Schmidt K, Kühl A, Loddenkemper C, Blankenstein T
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1073/pnas.1218295110)
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  Kruglov AA, Grivennikov SI, Kuprash DV, Winsauer C, Prepens S, Seleznik GM, Eberl G, Littman DR, Heikenwalder M, Tumanov AV, Nedospasov SA
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1126/science.1243364)
• RORγt+ innate lymphoid cells acquire a proinflammatory program upon engagement of the activating receptor NKp44. Immunity. 2013. 38:1223-35
  Glatzer T, Killig M, Meisig J, Ommert I, Luetke-Eversloh M, Babic M, Paclik D, Blüthgen N, Seidl R, Seifarth C, Gröne J, Lenarz M, Stölzel K, Fugmann D, Porgador A, Hauser A, Karlas A, Romagnani C
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.immuni.2013.05.013)
• Transition from an autoimmune-prone state to fatal autoimmune disease in CCR7 and RORγt double-deficient mice is dependent on gut microbiota. J Autoimmun. 2013. 47:58-72
  Wichner K, Fischer A, Winter S, Tetzlaff S, Heimesaat MM, Bereswill S, Rehm A, Lipp M, Höpken UE
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jaut.2013.08.007)
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  Willimsky G, Schmidt K, Loddenkemper C, Gellermann J, Blankenstein T
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1172/JCI64742)
• A novel human gastric primary cell culture system for modelling Helicobacter pylori infection in vitro. Gut. 2014. Dec 24. pii: gutjnl-2014-307949
  Schlaermann P, Toelle B, Berger H, Schmidt SC, Glanemann M, Ordemann J, Bartfeld S, Mollenkopf HJ, Meyer TF
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1136/gutjnl-2014-307949)
• CD8 T cells primed in the gut-associated lymphoid tissue induce immune-mediated cholangitis in mice. Hepatology. 2014. 59:601-11
  Seidel D, Eickmeier I, Kühl AA, Hamann A, Loddenkemper C, Schott E
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/hep.26702)
• CD8 T cells primed in the gut-associated lymphoid tissue induce immune-mediated cholangitis in mice. Hepatology. 2014. 59:601-11
  Seidel D, Eickmeier I, Kühl AA, Hamann A, Loddenkemper C, Schott E
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/hep.26702)
• Human cytomegalovirus drives epigenetic imprinting of the IFNG locus in NKG2Chi natural killer cells. PLoS Pathog. 2014. 10:e1004441
  Luetke-Eversloh M, Hammer Q, Durek P, Nordström K, Gasparoni G, Pink M, Hamann A, Walter J, Chang HD, Dong J, Romagnani C
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1004441)
• Human RORγt+ CD34+ cells are lineage-specified progenitors of group 3 RORγt+ innate lymphoid cells. Immunity. 2014. 41:988-1000
  Montaldo E, Teixeira-Alves LG, Glatzer T, Hamann W, Babic M, Paclik D, Stölzel K, Gröne J, Lozza L, Juelke K, Matzmohr N, Loiacono F, Petronelli P, Huntington ND, Moretta L, Mingari MC, Romagnani C
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.11.010)
• Role of Blimp-1 in programing Th effector cells into IL-10 producers. J Exp Med. 2014. 211:1807-19
  Neumann C, Heinrich F, Neumann K, Junghans V, Mashreghi MF, Ahlers J, Janke M, Rudolph C, Mockel-Tenbrinck N, Kühl AA, Heimesaat MM, Esser C, Im SH, Radbruch A, Rutz S, Scheffold A
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1084/jem.20131548)
• Inflammation-induced formation of fat associated lymphoid clusters requires TNFR signaling and natural killer T cells. Nat Immun. 2015. 16:819-28
  Bénézech C, Luu NT, Walker JA, Kruglov AA, Loo Y, Nakamura K, Zhang Y, Nayar S, Jones LH, Flores-Langarica A, McIntosh A, Marshall J, Barone F, Besra G, Miles K, Allen JE, Gray M, Kollias G, Cunningham AF, Withers D, Toellner KM, Jones ND, Veldhoen M, Nedospasov SA, McKenzie AN, Caamaño JH
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ni.3215)
• Interleukin-22 induces interleukin-18 expression from epithelial cells during intestinal infection. Immunity. 2015. 42:321-31
  Muñoz M, Eidenschenk C, Ota N, Wong K, Lohmann U, Kühl AA, Wang X, Manzanillo P, Li Y, Rutz S, Zheng Y, Diehl L, Kayagaki N, van Lookeren-Campagne M, Liesenfeld O, Heimesaat M, Ouyang W
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.immuni.2015.01.011)
• Long-lived plasma cells are generated in mucosal immune responses and contribute to the bone marrow plasma cell pool in mice. Mucosal Immunol. 2015. May 6
  Lemke A, Kraft M, Roth K, Riedel R, Lammerding D, Hauser AE
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/mi.2015.38)