SFB 620:  Immundefizienz: Klinik und Tiermodelle

• Fachliche Zuordnung: Medizin
• Förderung: Förderung von 2002 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5485303

• Erstellungsjahr: 2013

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Kompetenz und Integrität des Immunsystems sind wichtige Voraussetzungen für die gesunde körperliche Entwicklung des Menschen bis ins hohe Alter. Das Ziel war die Aufklärung von molekularen und zellulären Mechanismen, die bei der Entstehung von systemischen und lokalen Defekten der angeborenen und adaptiven Immunabwehr von Bedeutung sind. In Deutschland wurde diese Thematik seit 2002 erstmals in einem SFB erforscht, welcher sich dabei ausdrücklich eines stark interdisziplinären und fächerübergreifenden Ansatzes bediente. So kooperierten im verschiedene Einrichtungen des Universitätsklinikums, der Fakultät für Biologie und des Max-Planck-Instituts für Immunbiologie und Epigenetik. Das Forschungsprogramm gliederte sich in drei Teilbereiche (A, B, C). Im Teilbereich A wurden experimentelle Modelle (Maus, Fisch) hergestellt, um die Auswirkungen spezifischer genetischer Defekte auf die Entwicklung und Funktion von Lymphozyten zu bestimmen. Mit molekulargenetischen Methoden wurden zudem Signalwege in Immunzellen untersucht und deren physiologische Bedeutung in Infektionsmodellen überprüft. Der Teilbereich B vereinte Projekte, die Fragestellungen zur Immundefizienz sowohl in Tiermodellen als auch in Kultursystemen mit humanen Zellen und Gewebeproben bearbeiteten. Die experimentellen Ansätze hatten somit einen direkten Bezug zu klinischen Fragestellungen. Im Teilbereich C wurden experimentelle Fragestellungen ausschließlich im humanen System bearbeitet. Hierbei gab der klinische Phänotyp einen direkten Hinweis für weitergehende Untersuchungen, welche auf zellbiologischer und genetischer Grundlage die Entstehung von Immundefizienz erklären konnten. Durch die dreiteilige Struktur des Forschungsprogramms konnte die Umsetzung von Erkenntnissen aus Tiermodellen in das humane System gefördert und die Interaktion von Grundlagenwissenschaftlern und forschenden Klinikern verstärkt werden. Schlussendlich spielte die Forschergruppe eine wichtige Rolle bei dem erfolgreichen Aufbau des BMBF-geförderten Forschungs- und Behandlungszentrums CCI (Centrum für Chronische Immundefizienz) am Universitätsklinikum Freiburg.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• 2002. Lack of proliferative capacity of human effector and memory T cells expressing killer cell lectinlike receptor G1 (KLRG1). Blood 100:3698-3702
  Voehringer, D., M. Koschella, and H. Pircher
  
• 2003. Deficiency of the adaptor SLP-65 in pre-B-cell acute lymphoblastic leukaemia. Nature 423:452-456
  Jumaa, H., L. Bossaller, K. Portugal, B. Storch, M. Lotz, A. Flemming, M. Schrappe, V. Postila, P. Riikonen, J. Pelkonen, C. M. Niemeyer, and M. Reth
  
• 2003. Homozygous loss of ICOS is associated with adult-onset common variable immunodeficiency. Nat Immunol 4:261-268
  Grimbacher, B., A. Hutloff, M. Schlesier, E. Glocker, K. Warnatz, R. Drager, H. Eibel, B. Fischer, A. A. Schaffer, H. W. Mages, R. A. Kroczek, and H. H. Peter
  
• 2003. The adaptor protein SLP-65 acts as a tumor suppressor that limits pre-B cell expansion. Nat Immunol 4:38-43
  Flemming, A., T. Brummer, M. Reth, and H. Jumaa
  
• 2005. A leucine zipper in the N terminus confers membrane association to SLP-65. Nat Immunol 6:204-210
  Kohler, F., B. Storch, Y. Kulathu, S. Herzog, S. Kuppig, M. Reth, and H. Jumaa
  
• 2005. A multipotent precursor in the thymus maps to the branching point of the T versus B lineage decision. J Exp Med 202:21-31
  Benz, C., and C. C. Bleul
  
• 2005. A variant of SCID with specific immune responses and predominance of gamma delta T cells. J Clin Invest 115:3140-3148
  Ehl, S., K. Schwarz, A. Enders, U. Duffner, U. Pannicke, J. Kuhr, F. Mascart, A. Schmitt- Graeff, C. Niemeyer, and P. Fisch
  
• 2005. Mutations in TNFRSF13B encoding TACI are associated with common variable immunodeficiency in humans. Nat Genet 37:820-828
  Salzer, U., H. M. Chapel, A. D. Webster, Q. Pan-Hammarstrom, A. Schmitt-Graeff, M. Schlesier, H. H. Peter, J. K. Rockstroh, P. Schneider, A. A. Schaffer, L. Hammarstrom, and B. Grimbacher
  
• 2006. Formation of a functional thymus initiated by a postnatal epithelial progenitor cell. Nature 441:992-996
  Bleul, C. C., T. Corbeaux, A. Reuter, P. Fisch, J. S. Monting, and T. Boehm
  
• 2006. Human ICOS deficiency abrogates the germinal center reaction and provides a monogenic model for common variable immunodeficiency. Blood 107:3045-3052
  Warnatz, K., L. Bossaller, U. Salzer, A. Skrabl-Baumgartner, W. Schwinger, M. van der Burg, J. J. van Dongen, M. Orlowska-Volk, R. Knoth, A. Durandy, R. Draeger, M. Schlesier, H. H. Peter, and B. Grimbacher
  
• 2006. Identification of E- cadherin as a ligand for the murine killer cell lectin-like receptor G1. Cutting edge: J Immunol 176:1311-1315
  Grundemann, C., M. Bauer, O. Schweier, N. von Oppen, U. Lassing, P. Saudan, K. F. Becker, K. Karp, T. Hanke, M. F. Bachmann, and H. Pircher
  
• 2006. Lethal hemophagocytic lymphohistiocytosis in Hermansky- Pudlak syndrome type II. Blood 108:81-87
  Enders, A., B. Zieger, K. Schwarz, A. Yoshimi, C. Speckmann, E. M. Knoepfle, U. Kontny, C. Muller, A. Nurden, J. Rohr, M. Henschen, U. Pannicke, C. Niemeyer, P. Nurden, and S. Ehl
  
• 2006. Testing gene function early in the B cell lineage in mb1-cre mice. Proc Natl Acad Sci U S A 103:13789-13794
  Hobeika, E., S. Thiemann, B. Storch, H. Jumaa, P. J. Nielsen, R. Pelanda, and M. Reth
  
• 2007. A silent chemokine receptor regulates steady-state leukocyte homing in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 104:8421-8426
  Heinzel, K., C. Benz, and C. C. Bleul
  
• 2007. Conventional light chains inhibit the autonomous signaling capacity of the B cell receptor. Immunity 26:323-333
  Meixlsperger, S., F. Kohler, T. Wossning, M. Reppel, M. Muschen, and H. Jumaa
  
• 2007. Different composition of the human and the mouse gammadelta T cell receptor explains different phenotypes of CD3gamma and CD3delta immunodeficiencies. J Exp Med 204:2537-2544
  Siegers, G. M., M. Swamy, E. Fernandez-Malave, S. Minguet, S. Rathmann, A. C. Guardo, V. Perez-Flores, J. R. Regueiro, B. Alarcon, P. Fisch, and W. W. Schamel
  
• 2007. Full activation of the T cell receptor requires both clustering and conformational changes at CD3. Immunity 26:43-54
  Minguet, S., M. Swamy, B. Alarcon, I. F. Luescher, and W. W. Schamel
  
• 2008. Clinical and immunologic consequences of a somatic reversion in a patient with X-linked severe combined immunodeficiency. Blood 112:4090-4097
  Speckmann, C., U. Pannicke, E. Wiech, K. Schwarz, P. Fisch, W. Friedrich, T. Niehues, K. Gilmour, K. Buiting, M. Schlesier, H. Eibel, J. Rohr, A. Superti-Furga, U. Gross-Wieltsch, and S. Ehl
  
• 2008. Interferon-lambda contributes to innate immunity of mice against influenza A virus but not against hepatotropic viruses. PLoS Pathog 4:e1000151
  Mordstein, M., G. Kochs, L. Dumoutier, J. C. Renauld, S. R. Paludan, K. Klucher, and P. Staeheli
  
• 2008. SLP-65 regulates immunoglobulin light chain gene recombination through the PI(3)K-PKB-Foxo pathway. Nat Immunol 9:623-631
  Herzog, S., E. Hug, S. Meixlsperger, J. H. Paik, R. A. DePinho, M. Reth, and H. Jumaa
  
• 2008. The EUROclass trial: defining subgroups in common variable immunodeficiency. Blood 111:77-85
  Wehr, C., T. Kivioja, C. Schmitt, B. Ferry, T. Witte, E. Eren, M. Vlkova, M. Hernandez, D. Detkova, P. R. Bos, G. Poerksen, H. von Bernuth, U. Baumann, S. Goldacker, S. Gutenberger, M. Schlesier, F. Bergeron-van der Cruyssen, M. Le Garff, P. Debre, R. Jacobs, J. Jones, E. Bateman, J. Litzman, P. M. van Hagen, A. Plebani, R. E. Schmidt, V. Thon, I. Quinti, T. Espanol, A. D. Webster, H. Chapel, M. Vihinen, E. Oksenhendler, H. H. Peter, and K. Warnatz
  
• 2009. Circulating CD21low B cells in common variable immunodeficiency resemble tissue homing, innate-like B cells. Proc Natl Acad Sci USA 106:13451-13456
  Rakhmanov, M., B. Keller, S. Gutenberger, C. Foerster, M. Hoenig, G. Driessen, M. van der Burg, J. J. van Dongen, E. Wiech, M. Visentini, I. Quinti, A. Prasse, N. Voelxen, U. Salzer, S. Goldacker, P. Fisch, H. Eibel, K. Schwarz, H. H. Peter, and K. Warnatz
  
• 2009. Evolution of genetic networks underlying the emergence of thymopoiesis in vertebrates. Cell 138:186-197
  Bajoghli, B., N. Aghaallaei, I. Hess, I. Rode, N. Netuschil, B. H. Tay, B. Venkatesh, J. K. Yu, S. L. Kaltenbach, N. D. Holland, D. Diekhoff, C. Happe, M. Schorpp, and T. Boehm
  
• 2009. Relevance of biallelic versus monoallelic TNFRSF13B mutations in distinguishing disease-causing from riskincreasing TNFRSF13B variants in antibody deficiency syndromes. Blood 113:1967-1976
  Salzer, U., C. Bacchelli, S. Buckridge, Q. Pan-Hammarstrom, S. Jennings, V. Lougaris, A. Bergbreiter, T. Hagena, J. Birmelin, A. Plebani, A. D. Webster, H. H. Peter, D. Suez, H. Chapel, A. McLean-Tooke, G. P. Spickett, S. Anover-Sombke, H. D. Ochs, S. Urschel, B. H. Belohradsky, S. Ugrinovic, D. S. Kumararatne, T. C. Lawrence, A. M. Holm, J. L. Franco, I. Schulze, P. Schneider, E. M. Gertz, A. A. Schaffer, L. Hammarstrom, A. J. Thrasher, H. B. Gaspar, and B. Grimbacher
  
• 2010. CD21low B cells in common variable immunodeficiency do not show defects in receptor editing, but resemble tissue-like memory B cells. Blood 116:3682-3683
  Rakhmanov, M., S. Gutenberger, B. Keller, M. Schlesier, H. H. Peter, and K. Warnatz
  
• 2010. Coexpression of PD-1, 2B4, CD160 and KLRG1 on exhausted HCV- specific CD8+ T cells is linked to antigen recognition and T cell differentiation. PLoS Pathog 6:e1000947
  Bengsch, B., B. Seigel, M. Ruhl, J. Timm, M. Kuntz, H. E. Blum, H. Pircher, and R. Thimme
  
• 2010. Early B cell factor 1 regulates B cell gene networks by activation, repression, and transcription-independent poising of chromatin. Immunity 32:714-725
  Treiber, T., E. M. Mandel, S. Pott, I. Gyory, S. Firner, E. T. Liu, and R. Grosschedl
  
• 2010. Lambda interferon renders epithelial cells of the respiratory and gastrointestinal tracts resistant to viral infections. J Virol 84:5670-5677
  Mordstein, M., E. Neugebauer, V. Ditt, B. Jessen, T. Rieger, V. Falcone, F. Sorgeloos, S. Ehl, D. Mayer, G. Kochs, M. Schwemmle, S. Gunther, C. Drosten, T. Michiels, and P. Staeheli
  
• 2010. Regulated expression of nuclear receptor RORgammat confers distinct functional fates to NK cell receptor-expressing RORgammat(+) innate lymphocytes. Immunity 33:736-751
  Vonarbourg, C., A. Mortha, V. L. Bui, P. P. Hernandez, E. A. Kiss, T. Hoyler, M. Flach, B. Bengsch, R. Thimme, C. Holscher, M. Honig, U. Pannicke, K. Schwarz, C. F. Ware, D. Finke, and A. Diefenbach
  
• 2011. E-cadherin promotes accumulation of a unique memory CD8 T-cell population in murine salivary glands. Proc Natl Acad Sci USA 108:16741-16746
  Hofmann, M., and H. Pircher
  
• 2011. Macrophages recognize streptococci through bacterial single-stranded RNA. EMBO Rep 12:71-76
  Deshmukh, S. D., B. Kremer, M. Freudenberg, S. Bauer, D. T. Golenbock, and P. Henneke
  
• 2011. Natural aryl hydrocarbon receptor ligands control organogenesis of intestinal lymphoid follicles. Science 334: 1561-1565
  Kiss, E. A., C. Vonarbourg, S. Kopfmann, E. Hobeika, D. Finke, C. Esser, and A. Diefenbach
  
• 2011. ORAI1- mediated calcium influx is required for human cytotoxic lymphocyte degranulation and target cell lysis. Proc Natl Acad Sci USA 108:3324-3329
  Maul-Pavicic, A., S. C. Chiang, A. Rensing-Ehl, B. Jessen, C. Fauriat, S. M. Wood, S. Sjoqvist, M. Hufnagel, I. Schulze, T. Bass, W. W. Schamel, S. Fuchs, H. Pircher, C. A. McCarl, K. Mikoshiba, K. Schwarz, S. Feske, Y. T. Bryceson, and S. Ehl
  
• 2011. T and B lymphocyte abnormalities in bone marrow biopsies of common variable immunodeficiency. Blood 118:309-318
  Ochtrop, M. L., S. Goldacker, A. M. May, M. Rizzi, R. Draeger, D. Hauschke, C. Stehfest, K. Warnatz, H. Goebel, K. Technau-Ihling, M. Werner, U. Salzer, H. Eibel, M. Schlesier, and H. H. Peter
  
• 2012. FoxO1 induces Ikaros splicing to promote immunoglobulin gene recombination. J Exp Med 209:395-406
  Alkhatib, A., M. Werner, E. Hug, S. Herzog, C. Eschbach, H. Faraidun, F. Kohler, T. Wossning, and H. Jumaa
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1084/jem.20110216)
• 2012. Synergistic, context-dependent, and hierarchical functions of epithelial components in thymic microenvironments. Cell 149:159-172
  Calderon, L., and T. Boehm
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.01.049)
• 2012. The Transcription Factor GATA-3 Controls Cell Fate and Maintenance of Type 2 Innate Lymphoid Cells. Immunity 37: 634- 648
  Hoyler, T., C. S. Klose, A. Souabni, A. Turqueti-Neves, D. Pfeifer, E. L. Rawlins, D. Voehringer, M. Busslinger, and A. Diefenbach
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.immuni.2012.06.020)
• 2013. A T-bet gradient controls the fate and function of CCR6-RORgammat+ innate lymphoid cells. Nature 494: 261-265
  Klose, C. S., E. A. Kiss, V. Schwierzeck, K. Ebert, T. Hoyler, Y. d'Hargues, N. Goppert, A. L. Croxford, A. Waisman, Y. Tanriver, and A. Diefenbach
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nature11813)
• 2013. Microglia emerge from erythromyeloid precursors via Pu.1- and Irf8-dependent pathways. Nature Neuroscience 16: 273-280
  Kierdorf, K., D. Erny, T. Goldmann, V. Sander, C. Schulz, E. G. Perdiguero, P. Wieghofer, A. Heinrich, P. Riemke, C. Holscher, D. N. Muller, B. Luckow, T. Brocker, K. Debowski, G. Fritz, G. Opdenakker, A. Diefenbach, K. Biber, M. Heikenwalder, F. Geissmann, F. Rosenbauer, and M. Prinz
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nn.3318)
• 2013. Transcription factor EBF1 is essential for the maintenance of B cell identity and prevention of alternative fates in committed cells. Nat Immunol 14: 867-875
  Nechanitzky, R., D. Akbas, S. Scherer, I. Gyory, T. Hoyler, S. Ramamoorthy, A. Diefenbach, and R. Grosschedl
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ni.2641)