Die Bedeutung von Geweberegeneration-Enhancer-Elementen bei der Regeneration der Maus-Zehenspitze: Ein Schritt zur Förderung des Nachwachsens von Gliedmaßen.

• Antragstellerin: Dr. Katja Koll
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 547486810

Wenn Menschen eine Gliedmaße aufgrund einer Verletzung verlieren, wachsen diese nicht nach. Einige Tiere hingegen, wie Fische und Salamander, können ganze Gliedmaßen neu und funktionstüchtig ausbilden. Dieser Vorgang wird als Gewebsregeneration bezeichnet. In Hinblick auf die Regeneration bei Säugetieren zeigen Mäuse die Fähigkeit, die Spitzen ihrer Zehen nach einer Amputation nachwachsen zu lassen. Aufgrund der besseren Übertragbarkeit auf die Menschen ist das Verständnis der Geweberegeneration bei Mäusen ein wertvoller Ansatz für die Entwicklung von Therapien bei Verlust von Gliedmaßen. In diesem Projekt möchten wir herausfinden, wie die Spitzen der Mauszehen nachwachsen. Während der Gliedmaßenregeneration können bestimmte Gensequenzen, sogenannte Geweberegenerations-Enhancer-Elemente (TREEs), die Regeneration aktivieren oder verbessern. Wir planen neue TREEs bei Mäusen zu erforschen und zu entdecken, die vielversprechend für potenzielle Gentherapien sind. Unser Vorhaben umfasst dabei drei Projektabschnitte: Erstens werden wir untersuchen, wie TREEs den Regenerationsprozess unterstützen. Mit einer speziellen Technik namens "Massively Parallel Reporter Assays“ (MPRA) möchten wir bei Mäusen verstehen, welche genetischen Regulatorelemente während des Nachwachsens der Zehen aktiv sind. Darüber hinaus werden wir eine weitere Technik - die sogenannte "räumlicher Transkriptomik“" - verwenden, um die aktiven Regulatorelemente in der nachwachsenden Zehenspitze zu lokalisieren. Dies erlaubt uns darzustellen, wo die relevanten Regulatorelemente in den verschiedenen Teilen der Zehenspitze während des Regenerationsprozesses vorzufinden sind. Im zweiten Schritt werden wir spezielle Virenträger erstellen, die Gene in sich tragen, von denen wir vermuten, dass sie das Nachwachsen von Gliedmaßen fördern. Diese Gene sind in anderen Bereichen bekannt dafür, Zellen beim Wachsen zu helfen, Gewebe zu reparieren oder die Entwicklung von Knochen und Knorpel zu regulieren. Die Viren gelangen über das Blut der Mäuse in die Zehe, um dort eine genetische Veränderung zu erzielen. Im Anschluss werden wir die Zehen dahingehend untersuchen, inwiefern die von den Viren initiierte genetische Veränderung eine Verbesserung der Zehenregeneration bewirkt hat. Im dritten und letzten Projektabschnitt werden wir die Ergebnisse der ersten beiden Schritte kombinieren: Wir erstellen 3-5 Virusvarianten mit dem am vielversprechendsten, genetischen Regulatorelement und dem wirksamsten Regenerationsgen. Die Virusvarianten werden anschließend in der Maus analysiert. Hierbei wird überprüft, ob das Nachwachsen der Zehenspitzen durch die Gentherapie verbessert wird. Die Erkenntnisse des Projektvorhaben werden uns helfen, die genetische Regulation des Nachwachsens der Zehenspitzen bei Mäusen besser zu verstehen. Mit einem tiefgreifenden Verständnis über die Zehenspitzenregeneration bei Mäusen, bilden wir die Grundlage für neue Therapieansätze für Menschen mit Gliedmaßenverlust.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: David Brown, Ph.D.