Wechselwirkungen zwischen K+- und H+-Homöostase bei der Progression von Bauchspeicheldrüsenkrebs

• Antragsteller: Zoltan Pethö, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 546297112

Dieses Projekt zielt darauf ab, die lokale Ionenhomöostase im duktalem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) zu stören, um die Tumoraggressivität zu verringern und die Wirksamkeit der Chemotherapie zu erhöhen. Mein Projekt wird sich auf die Wechselwirkungen zwischen der K+- und der H+-Homöostase fokusieren, da es zahlreiche funktionelle Verbindungen zwischen deren jeweiligen Transportproteinen ("Transportom") gibt. Der Na+/H+-Austauscher 1 (NHE1) sowie mehrere K+ Kanäle sind im Tumorgewebe von PDAC-Patienten überexprimiert. Ihr Beitrag zur PDAC-Progression ist in präklinischen Krankheitsmodellen nachgewiesen. Ebenso ist bekannt, dass durch nachgeschaltete Effektoren des KRAS-Signalwegs, der bei PDAC häufig eine "gain of function"-Mutation aufweist, sowohl NHE1 als auch K+ Kanäle phosphoryliert und aktiviert. Die mechanistische Beteiligung der lokalen K+- und H+-Homöostase an der PDAC-Progression lässt erwarten, dass eine kombinierte pharmakologische Modulation der entsprechenden Transportproteine eine effektive adjuvante Chemotherapie darstellt. Ich werde testen, ob die Modulation von Transportproteinen (insbesondere K+-Kanäle und NHE1) für adjuvanten Chemotherapie Realisierbar ist. Die Studie wird die Auswirkungen des kombinierten Einsatzes von klinisch erprobten K+-Kanal-Modulatoren mit dem NHE1-Inhibitor Cariporid auf PDAC anhand von in in vitro- und in vivo Modellen untersuchen. In vitro Screening an komplexen dreidimensionalen PDAC-Sphäroiden wird Informationen über Tumorwachstum, Fibrose, Zellmigration, Lebensfähigkeit und Anti-Tumor-Immunantwort liefern. Auf diese Weise werden wir den/(die) wirksamsten K+-Kanal-Aktivator(en) und –Inhibitor(en) für die Kombination mit Cariporid identifizieren. Außerdem werden wir die molekulare Identität der kritischen Akteure des Kationentransportoms in PDAC-Zellen bestimmen. Wir werden die Relevanz der identifizierten Transport-Proteine anhand menschlicher PDAC-Gewebeproben unterstreichen und die räumliche Expression mit der Patientenprognose korrelieren. RNA-Sequenzierung (RNAseq), Ionen- und Volumenbildgebung sowie neuronale Netzwerk-basierte bioinformatische Modellierung werden die nachgeschalteten Signalwege entschlüsseln. Die vielversprechendste Kombinationsbehandlung wird zusammen mit dem KRAS-Inhibitor MRTX1133 in vivo in einem transgenen PDAC-Mausmodell (KPfC) getestet. Die Wirksamkeit der therapeutischen Modalität wird Tumorgröße, Metastasierungsstatus und histopathologischem Grad bewertet, scRNAseq und Immunhistochemie. Das Wissen um die komplexen Wechselwirkungen K+- und H+-Homöostase in PDAC wird genutzt um eine adjuvante Behandlung für Bauchspeicheldrüsenkrebs vorzuschlagen, die auf die entsprechenden Transportproteine.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen