Redoxkontrolle der ER-Mitochondrien-Kommunikation: Auswirkungen auf die Melanompathobiologie

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Ivan Bogeski; Professorin Dr. Nadja Anita Simeth-Crespi
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 545970076

Organellenmorphologie, -Dynamik und -Kommunikation zwischen verschiedenen Kompartimenten sind wesentliche Parameter in der Aufrechterhaltung und Steuerung einer Vielzahl zellulärer Prozesse. Um metabolische Veränderungen, die malignes Zellwachstum und die Ausbreitung von Metastasen kontrollieren, zu ermöglichen, ist die Kommunikation zwischen Organellen in Krebszellen verändert. Hierbei spielen Mitochondrien und das endoplasmatische Retikulum (ER), insbesondere Mitochondrien-ER-Kontaktstellen (MERKs), als Regulatoren der Karzinogenese, Krebszellpathobiologie und Progression eine zentrale Rolle. Sie regulieren maßgeblich die intrazelluläre Organisation von Kompartimenten sowie Signalwegen und sind unter anderem an der Steuerung des zellulären Redoxzustands beteiligt. Allerdings sind die Proteine sowie Signalmechanismen, die an der tumorrelevanten Organellenumstrukturierung beteiligt sind, und die Auswirkungen der Redoxregulierung auf die MERK-Architektur und -Funktion bislang unzureichend verstanden. In Rahmen dieses Projekts wollen wir uns den molekularen Hauptakteuren und der Identifizierung von Strukturmotiven, die an der Redoxregulation von MERKs beteiligt sind, sowie der Entwicklung von Sonden, die eine präzise funktionelle Bewertung der ER-Mitochondrien-Kommunikation ermöglichen, widmen. Insbesondere werden wir redoxsensitive Aminosäuren in MERK-Bestandteilen, wie zum Beispiel VAPB und GRP75, identifizieren und charakterisieren. Hierzu werden wir zum einen genetische Manipulationen und verschiedene bildgebende Verfahren verwenden, um den Einfluss der Redoxregulation auf die Struktur und Funktion von MERKs zu evaluieren. Zusätzlich werden wir neue organellspezifische, lichtaktivierbare Calcium-Generatoren sowie fluoreszenzmarkierte Coenzym-Q10-Derivate synthetisieren und damit neuartige Werkzeugmoleküle zur Untersuchung der funktionellen Auswirkungen der MERK-Redoxregulation bereitstellen. Als Letztes werden wir genetische Manipulationen, Transkriptom- und Proteom-Screenings und bioinformatische Analysen anwenden, um die Auswirkungen der MERK-Redoxregulation auf die Aggressivität und die therapeutische Empfindlichkeit von Melanomen besser zu verstehen

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen