Reduktion der Amyloid-Plaque Akkumulation durch mikrogliale Neprilysin-Expression in einem transgenen Mausmodell der Alzheimer Pathologie

• Applicant: Professor Dr. Christian Haass
• Subject Area: Developmental Neurobiology
• Term: from 2005 to 2007
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5455241

Alzheimer ist eine neurodegenerative altersabhängige Gehirnerkrankung, die mit mikroglialer Aktivierung assoziiert ist. Sie wird hervorgerufen durch die Aggregation des Amyloid ß -Peptids (Aß ) und dessen Ablagerung in Amyloid-Plaques und von Tau in intrazellulären Tangles. Das Amyloid ß -Peptid ist ein besonders geeingetes therapeutisches Ziel zur Prävention und zur Heilung der Alzheimer`schen Krankheit. Verhinderung der Amyloid-Plaque- Bildung oder aber der gezielte proteolytische Abbau der Plaques bzw. deren Vorstufen (Aß -Protofibrillen) durch die Metalloproteinase Neprilysin stellen realistische Möglichkeiten für eine Therapie/Prophylaxe der Alzheimer-Erkrankung dar. Aktivierte Mikroglia-Zellen sind als immunreaktive und phagozytierende Zellen im ZNS eng mit Amyloid-Plaques assoziiert, so dass durch dieses Vehikel die Aß -degradierende Protease direkt zu den pathologischen Ablagerungen dirigiert werden kann. In unserem Ansatz werden wir die Aß -degradierende Metalloprotease (Neprilysin; NEP) in Mikroglia exprimieren. Um eine Expression von NEP in Mikroglia-Zellen zu erreichen, werden wir ein kürlich etabliertes Expressionssystem in Knochenmarkszellen (KMZ) einsetzen. KMZ, monozytäre Vorläuferzellen der Mikroglia-Zelllinie, werden isoliert und kultiviert. Mit Hilfe eines Retrovirus wird die NEP-cDNA zusammen mit einem Marker (green fluorescent protein: GFP) in das Genom integriert. Dergestalt transformierte Zellen sollen dann in ein schon etabliertes transgenes Mausmodell der Alzheimer-Erkrankung transplantiert werden. Ein Teil der transplantierten KMZ wird in das Gehirn migrieren und dort zu Mikroglia differenzieren. Die NEP-GFP exprimierenden Mikroglia-Zellen sollten direkt mit Amyloid-Plaques assoziieren und den Plaque-Abbau durch Neprilysin bewirken.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Dr. Michael Willem