Die Rolle der Aktin-Zytoskelett-Dynamik und extrazellulärer Vesikel in der Gefäßkalzifizierung

• Antragstellerin: Claudia Göttsch, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 545431154

Die kardiovaskuläre Kalzifizierung stellt, als pathologische Mineralablagerung in Herzklappen und Arterien, einen Prädiktor für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität dar. Gefäßkalzifizierungen, in Form von Mikrokalzifikationen, führen zur Destabilisierung atherosklerotischer Plaques und begünstigt so eine Plaqueruptur mit konsekutiver Entwicklung eines akuten Koronarsyndroms. Patienten mit chronischer Nierenerkrankung weisen ein besonders hohes Risiko, für das Auftreten von kardiovaskulärer Kalzifizierung, auf. Die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen sind jedoch wenig verstanden. Ferner existieren keine etablierten Therapieansätze, die den Prozess der kardiovaskulärer Kalzifizierung aufhalten oder verhindern können. Eigene Arbeiten legen nahe, dass pro-kalzifizierende extrazelluläre Vesikel (EVs), die von glatten Gefäßmuskelzellen (SMCs) sekretiert werden, aktiv an der Entstehung der Gefäßkalzifizierung beteiligt sind. Die physiko-chemischen Eigenschaften und der molekulare Cargo der pro-kalzifizierenden EVs und die intrazellulären Sekretionswege sind bislang noch weitgehend unbekannt. Unsere Daten weisen auf eine dynamische Umgestaltung des SMC-Zytoskeletts während der Gefäßkalzifizierung hin. Die Hemmung der Aktin-Polymerisierung verringert die Kalzifizierung von SMCs. Weiterhin deuten unsere Daten auf ein spezifisches microRNA-Profil in kalzifizierten humanen Arterien hin. Es ist bekannt, dass microRNAs auch in EVs transportiert werden. Vor diesem Hintergrund untersucht das vorliegende Projekt die folgende Hypothese: Die Reorganisation des Aktin-Zytoskelettes ist, über die Regulation der Biogenese und spezifischer Beladung von EVs mit microRNAs, direkt am Prozess der Gefäßkalzifizierung beteiligt. Im beantragten Projekt soll (1) die pro-kalzifizierende EV-Subpopulation, die die SMC Kalzifizierung fördert, charakterisiert und (2) die Rolle der Aktin-Zytoskelett-Dynamik auf die EV-vermittelte Gefäßkalzifizierung untersucht werden. Weiterhin soll (3) die Rolle pro-kalzifizierender EVs und deren microRNA-Cargo bei der Gefäßkalzifizierung und der interzellulären Kommunikation in atherosklerotischen Plaques analysiert werden. Zur Prüfung der Hypothese werden etablierte in vitro und in vivo Modelle der Kalzifizierung in Kombination mit molekularer Bildgebung genutzt. Dieses gemeinsame Forschungsprogramm wird zu einem besseren Verständnis der Biogenese und der daraus resultierenden funktionellen Konsequenzen kalzifizierter EVs und damit zum Verständnis früher Mechanismen der Gefäßkalzifizierung beitragen und damit den Grundstein für neue Therapiestrategien legen, um pathologische Mineralablagerungen bei Patienten zu verhindern und so deren schädliche Auswirkungen auf die Gefäßgesundheit zu begrenzen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartner: Privatdozent Thibaut Quillard, Ph.D.