Therapeutische Vakzination bei chronischer HepatitisC Virus (HCV) - Infektion im HCV-trimären Mausmodell
Final Report Abstract
Während ein spontanes Ausheilen der Hepatitis C Virusinfektion mit einer starken antiviralen T-Zellantwort in der akuten Phase der Infektion verbunden ist, finden sich nur schwache Immunantworten in Patienten welche eine chronische Infektion entwickeln. Die Induktion einer starken HCV-spezifischen Immunantwort mittels einer Vakzine könnte somit einen neuen therapeutischen Ansatz darstellen. Im Gegensatz zu herkömmlichen Mausmodellen bietet der Chimäre, murine/humane Ansatz des trimären Mausmodells die Möglichkeit, humane immun kompetente Zellen im Tiermodell zu untersuchen und somit den Vorteil, dass der noch Undefinierte Immundefekt des chronisch HCV-infizierten Patienten mit dessen Immunsystem in die Maus übertragen wird. Insofern können erfolgreiche Impfstrategien in diesem Modell möglichenweise besser einen Impferfolg im Patienten vorhersagen. Im Rahmen dieses Projektes wurden verschiede Impfkandidaten auf deren Fähigkeit eine HCV-spezifische Immunantwort zu generieren, im trimären Mausmodell untersucht. Im Einzelnen wurden neben einer peptidbasierten Vakzine, HCV-virus like particles, sowie autologe, mit HCV-Epitopen beladene, bzw. HCV-Bestandteile exprimierende dendritische Zellen als mögliche Impfkandidaten untersucht. Nach Immunisierung der Mäuse gelang es mittels immunologischer Assays in den aus den Versuchtieren zurückgewonnenen T-Lymphozyten der HCV-positiven Spender eine durch die verschiedenen Vakzinekandidaten induzierte Immunantwort nachzuweisen. Insbesondere die Immunisierung mit autologen dendritischen Zellen, welche Bestandteile des HCV-NS3 Protein exprimierten, zeigten erfolgversprechende Ergebnisse. In einem weiteren experimentellen Ansatz sollte mittels Engraftment von humanem, HCV-infiziertem Lebergewebe in das trimäre Mausmodell der direkte antivirale Effekt einer Vakzinierung auf die HCV-Viruslast untersucht werden, jedoch nicht gelang es nicht eine dauerhafte stabile Virämie in den Versuchstieren aufrechtzuerhalten, so dass dieser Ansatz nicht erfolgreich weiterverfolgt werden konnte. Zusammenfassend ist es im Rahmen dieses Projektes gelungen, dass trimäre Mausmodell als präklinisches Screening-Modell für verschiedene Ansätze einer therapeutischen HCV-Vakzine zu etablieren, welche gegebenenfalls in klinischen Studien weiter evaluiert werden können.
Publications
- Posterpräsentation auf der Jahrestagung der American Association for the study of liver diseases (AASLD) 2007
