Untersuchungen an A2A und A2AA3 knock-out Mäusen zur Entstehung von Organschäden und Abwehr von bakteriellen Infektionen bei polymikrobieller Sepsis

• Applicant: Professor Dr. Manfred Thiel
• Subject Area: Anaesthesiology
• Term: from 2005 to 2010
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5452544

In der Pathogenese des septischen Multiorganversagens kann eine frühe Phase einer Schädigung durch eine überschießend ablaufende systemische Entzündungsreaktion (SIRS) und eine nachfolgende Phase mit überwiegend anti-inflammatorischen Reaktionen (CARS) unterschieden werden. Letztere wird als (Mit)-Ursache für die Lähmung des Immunsystems (Immunparalyse) betrachtet, die Vorschub leistet für die Entwicklung neuer Infektionen. Ein attraktives Ziel neuer Behandlungsmethoden der Sepsis ist daher die differenzierte Therapie von Dysfunktionen von Immunzellen in Abhängigkeit vom Stadium einer Sepsis. Das purinerge Rezeptorsystem scheint vielversprechende pharmakologische Angriffspunkte zu bieten, um dieses Ziel erstmals zu erreichen. Die Anwendung von Adenosinrezeptor-Agonisten bzw. -Antagonisten erfordert jedoch die genaue Kenntnis i) welcher von den zwei intrazelluläres CAMP erhöhenden Adenosinrezeptoren (A2A und A2B) die anti-inflammatorischen Effekte vermittelt, ii) welche Effekte Adenosinrezeptor-Agonisten bzw. -Antagonisten auf die Effektorfunktionen von polymorphkernigen Leukozyten und die Funktionen von T-Zellen haben, und iii) welche kommerziellen bzw. selbst neu synthetisierten Adenosinrezeptor-Agonisten/ Antagonisten therapeutisch am wirksamsten sind. Ziel des Vorhabens ist daher, die Bedeutung von A2A und A2B Rezeptoren am Modell der polymikrobiellen Sepsis nach zökaler Ligation und Punktion für das Überleben von Wildtyp und Adenosin A2A sowie A2AA3 Rezeptoren defizienten Mäusen zu analysieren und die hierfür zugrundeliegenden Mechanismen zu charkterisieren. Die Ergebnisse werden Einblick in die purinerge Regulation der Entzündung und die Abwehr von Infektionen geben sowie die Grundlage für die Entwicklung neuer Pharmaka bilden, die bei Patienten mit Sepsis über die gezielte An- bzw. Abschaltung von A2A - und A2B Rezeptoren die Entwicklung entzündungsbedingter Organschäden verhindern bzw. die Abwehr von Infektionen deutlich verbessern.

• DFG Programme: Research Grants