Bestimmung der Faktoren, die die Entwicklung mesenzephaler dopaminerger Neurone beeinflussen
Final Report Abstract
Wir haben das sezernierte Glykoprotein Wntl als einer der Schlüsselfaktoren für die Entwicklung von Dopamin-produzierenden Nervenzellen im ventralen Mittelhirn der Maus identifiziert. Wnt1 wird in dieser Region in der unmittelbaren Nachbarschaft der sich entwickelnden roesenzephalen dopaminergen (mDA) Neuronen produziert. Während der frühen Neuralentwicklung im Mausembryo reguliert Wnt1 ein genetisches Netzwerk, das für die Etablierung der mDA Vorläuferdomäne benötigt wird, aus der später die ausdifferenzierten mDA Neurone entstehen. Dieses Netzwerk umfasst den Transkriptionsfaktor Otx2, der zum einen für die Aufrechterhaltung der Wnt1-Expression und zum anderen für die Repression von Nkx2-2 (einem weiteren Transkriptionsfaktor) im ventralen Mittelhirn benötigt wird, aus dem sich sonst serotonerge Neurone entwickeln würden. In späteren Embryonal Stadien wird Wnt1 für die korrekte Ausdifferenzierung der mDA Vorläufer in mDA Neurone benötigt. Die Ergebnisse zeigen, dass der Wnt1-kontrollierte Signalweg ein viel versprechender Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien in der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen wie dem Morbus Parkinson ist. Bei Morbus Parkinson degenerieren die mDA Neurone im Mittelhirn der betroffenen Personen. Diese ist die mittlerweile zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung in unserer alternden Gesellschaft, die bisher nur schwer und ausschließlich symptomatisch behandelt werden kann. Eine weitaus effizientere Therapie wäre die Regeneration der degenerierenden mDA Neurone im Gehirn der Parkinson Patienten. Vorstellbar wäre z.B. der Einsatz therapeutischer Moleküle, die den Wnt-Signaltransduktionsweg im Gehirn des Erwachsenen wieder aktivieren und damit die Differenzierung evtl. vorhandener neuraler Stammzellen im Mittelhirn zu mDA Neuronen bewirken könnten.
Publications
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