Mutationsanalyse zur funktionellen Charakterisierung von Matrilin-3 bei humaner Hand- und Kniearthrose
Final Report Abstract
Arthrosen sind degenerative Gelenkerkrankungen, die mit einer Zerstörung der knorpeligen Gelenkgleitflächen einhergehen. Neben Gelenkfehlstellungen, Stoffwechselstörungen oder Überbelastung rücken vermehrt genetische Prädispositionen in den Vordergrund der wissenschaftlichen Ursachenforschung. In einer groß angelegten Assoziationsstudie wurde in der isländischen Bevölkerung eine Mutation im Matrilin-3 Gen identifiziert, die mit dem Auftreten von Handarthrosen korrelierte. Matrilin-3 ist ein extrazelluläres Matrixprotein mit einer bevorzugten Verteilung in skeletalen Geweben. Es zeigt eine Vielzahl von Bindungsmöglichkeiten an andere kleinere Matrixmoleküle aber auch an Kollagen Typ II, dem Hauptstrukturprotein im Knorpel. Dieses Forschungsprojekt hatte sich zum Ziel gesetzt, die Verteilung der Matrilin-3 Mutation in einem Kollektiv von Patienten mit Handarthrose und Kniearthrose wie auch in einem Normalkollektiv (Blutspender) zu analysieren. Darüber hinaus sollten grundlegende Erkenntnisse über die Bedeutung vom Matrilin-3 für die Knorpelarchitektur durch den Vergleich von mutiertem mit Wildtyp-Matrilin-3 erarbeitet werden. Bei der genotypischen Untersuchung wurde bei 9 von 113 Patienten mit Handarthrose (7,1%) eine Mutation an der Position 303 im Matrilin-3 Gen festgestellt. Hingegen waren im Normalkollektiv (356 Probanten) nur 2,5 % positiv und bei Patienten mit Kniearthrose (370 Patienten) nur 2,2% Träger der Mutation. Daraus ergibt sich für Träger der Mutation ein 3-fach erhöhtes relatives Risiko an Hand-Arthrose zu erkranken. Ein unmittelbar benachbarter Genbereich (Position 304), weist einen Polymorphismus auf, der möglicherweise ebenfalls mit degenerativen Gelenkerkrankungen assoziiert ist. Wir konnten in diesem Projekt klar zeigen, dass keine Assoziation mit Hand- oder Knie-Arthrose in unserem Patientenkollektiv besteht. Wurden die Auswirkungen der Mutation für die Zusammensetzung und Verteilung von Matrilin-3 und anderen Knorpelproteinen untersucht, konnten keine Abweichungen vom Wildtyp festgestellt werden. Hier ist zu vermuten, dass die Veränderungen, die die Mutation in der Knorpelorganisation bewirkt nur geringfügig sind und erst mit weiteren Faktoren (wie bspw. mechanische Überbelastung) in Erscheinung treten. Erste Hinweise auf Unterschiede ergaben sich in den elektronenmikroskopischen Untersuchungen. Da aber kein Material von homozygoten Trägern zur Verfügung stand, kann hier noch keine abschließende Beurteilung vorgenommen werden. Weitere Untersuchungen werden sich mit der Identifizierung und von homozygoten Trägem und der Analyse deren Knorpelorganisation befassen.
Publications
- Confirmation of MATN3 (Matrilin-3) Sequence Variation (p.T303m) as a Risk Factor for Hand Osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2006, 14:S135 - S135
Pullig, O.; Tagariello, A.; Hamann, F.; Schaller, P.; Winterpacht, A.; Swoboda, B.
- MATN3 (matrilin-3) sequence variation (pT303M) is a risk factor for osteoarthritis of the CMC1 joint of the hand, but not for knee osteoarthritis. Ann. Rheum. Dis. 2007, 66(2):279-280
Pullig, O.; Tagariello, A.; Schweizer, A.; Swoboda, B.; Schaller, P.; Winterpacht, A.
