Untersuchungen zur leberspezifischen Kreuzpräsentation und Autoiimunität in TfrP-OVA- und AsbtO-OVA-transgenen Mäusen
Final Report Abstract
Die Ursachen für die Entstehung autoimmuner Lebererkrankungen sind unvollständig untersucht. T-Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung dieser Erkrankungen, jedoch ist unbekannt, warum T-Zellen sich gegen Lebergewebe richten und wo die Aktivierung dieser T-Zellen geschieht. Weiterhin ist unbekannt, welche Klassen von T-Zellen maßgeblich für die Entstehung der Erkrankungen verantwortlich sind. Wir entwickelten transgene Maumodelle autoimmuner Lebererkrankungen, in denen ein definiertes Fremdantigen in Leberzellen oder Gallengangszellen exprimiert wird. In diesem Modell führte der Transfer von CD8 aber nicht von CD4 T-Zellen mit Spezifität für das überexprimierte Antigen zur Ausbildung einer Entzündung im Bereich der Leber (Hepatitis) oder der Gallengänge (Cholangitis). CD8 T-Zellen erkannten ihr Antigen in der Leber selbst und wurden dort aktiviert. Entgegen früherer Arbeiten, die zu dem Schluss kamen, dass in der Leber aktivierte CD8 T-Zellen tolerant bzw. funktionsuntüchtig seien, konnten wir zeigen, dass in der Leber aktivierte CD8 T-Zellen voll funktionsfähig sind und eine Leberentzündung auslösen können. Für ihre Aktivierung waren jedoch professionelle Antigen-präsentierende Zellen notwendig. Im Gegensatz zu CD8 T-Zellen, wurden CD4 T-Zellen nicht in der Leber aktiviert. Im Modell der autoimmunen Hepatitis erfolgte ihre Aktivierung außerhalb der Leber, im Modell der autoimmunen Cholangitis wurden sie gar nicht aktiviert, was darauf hindeutet, dass der Zugang zu in Gallengängen exprimierten Antigenen stärker eingeschränkt ist als der zu einem in Leberzellen exprimierten Antigen. Der Kotransfer von CD8 und CD4 T-Zellen führte nicht zu einer Verstärkung der Entzündungsreaktion, solange die CD4 T-Zellen nicht Antigenerfahren, d.h. voraktiviert, waren. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass CD8 T- Zellen nicht der Hilfe durch CD4 T-Zellen bedürfen, um eine Entzündung in der Leber auszulösen und dass die Aktivierung von CD4 T-Zellen stärker beschränkt ist als die von CD8 T-Zellen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass CD8 T-Zellen durch ein in der Leber exprimiertes Antigen vollständig aktiviert werden können und nicht der Hilfe durch CD4 T-Zellen bedürfen, um eine Erkrankung auszulösen. Sie weisen darauf hin, dass professionelle Antigen-präsentierende Zellen in der Leber für die Aktivierung der CD8 T-Zellen verantwortlich sind und dass ihre Aktivierung nicht zwingend zur Toleranz führt. Die Arbeiten geben neue Ansatzspunkte für das Verständnis der Pathogenese autoimmuner Lebererkrankungen.
Publications
- Differential priming of CD8 and CD4 T-cells in animal models of autoimmune hepatitis and cholangitis. Hepatology. 2007 Jul 26;46(4):1155-1165
Derkow K, Loddenkemper C, Mintern J, Kruse N, Klugewitz K, Berg T, Wiedenmann B, Ploegh HL, Schott E
