Regulation of the Vascular Barrier during Hypoxia: Role of the 5`-Ectonucleotidase (CD73)

• Antragsteller: Professor Dr. Peter Rosenberger, seit 9/2007
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung von 2004 bis 2009
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5443262

• Erstellungsjahr: 2009

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Eine Vielzahl von pathologischen Situationen ist durch einen akuten Mangel von Sauerstoff (Hypoxia) characterisiert. Hypoxia führt in diesen Faellen zu entzuendlichen Veraenderungen von Organen, und zu einer Organdysfunktion. Hier sind wir der Hypothese nachgegangen, dass die extrazellulaere Biosynthese des Signalmolekuels Adenosine, sowie die Adenosin-Signaluebertragung eine antiinflammatorische und protektive Rolle waehrend Hypoxia zukommt. Im Extrazellularraum wird Adenosine durch die Phosphohydrolyse von Vorgaenger-Molekuelen (ATP, ADP und AMP) gebildet. Die Schrittmacherreaktion wird durch das Enzym 5'-Ectonucleotidase (CD73) katalisiert. In einer Serie von Experimenten haben wir die Rolle von CD73 und der damit verbundenen extrazellulaeren Generation von Adenosin hinsichtlich der vaskulaeren Barrierefunktion unter Hypoxie untersucht. In einer Kombination von genetischen und pharmakologischen Studien gelang es uns zu demonstrieren, dass CD73 eine zentrale Rolle zur Aufrechterhaltung der Barrierefunktion unter hypoxischen Bedingungen zukommt. Wir sind dann in einem 2. Schritt dazu uebergegangen, die Relevanz von CD73 in ischaemischen Krankheitsbildern zu testen. Wir fanden, dass CD73 bei Myokardischaemie, renaler, hepatischer oder intesfinaler Ischaemie eine zentrale Rolle zukommt. Darueber hinaus haben wir anschliessend diese Befunde in akutem Lungenversagen - einem zusaetzlichen Krankheitsbild an der Grenze zwischen Hypoxia und Inflammation - untersucht. Auch hier fanden wir eine protektive Rolle durch die extrazel lulaere Adeno sinproduktion via CD73. Anschliessend sind wir die Frage angegangen, durch welchen der 4 bekannten Adenosinrezeptoren die Adenosin-abhaengige Protektion vermittelt wird und fanden eine zentrale Rolle der Adenosinsignaluebertragung durch den A2B Rezeptor. Abschliessend fanden wir heraus, dass die A2B Signaluebertragung auch durch zusaetzliche Signalwege verstaerkt werden kann. In diesem Zusammenhang stellte sich heraus, dass dem neuronalen Signaluebertragungsmolekuel Netrin-l eine zentrale Bedeutung zukommt, die Hypoxie-induzierte Entzuendungsreaktion zu verringem. Pressemitteilungen: http://www.uchsc.edu/anes/research/images/CHaIR%20Press/A2BAR%20in%20Acute%20Lung%20In iurv%20Nature%20Comment%202009.pdf http://idw-online.de/pages/de/news 199087 http://www.cudenver.edu/Who%20Am%201/Network/Tell/Summer09/Pages/safersurgeries.aspx http://idw-online.de/pages/de/newsl99087

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• 2004. Cmcial role for ecto-5'-nucleotidase (CD73) in vascular leakage during hypoxia. J. Exp. Med. 200:1395-1405
  Thompson, L.F., H.K. Eltzschig, J.C. Ibla, CJ. Van De Wiele, R. Resta, J.C. Morote-Garcia, and S.P. Colgan
  
• 2004. Endogenous adenosine produced during hypoxia attenuates neutrophil accumulation: coordination by extracellular nucleotide metabolism. Blood 104:3986-3992
  Eltzschig, H.K., L.F. Thompson, J. Karhausen, R.J. Cotta, J.C. Ibla, S.C. Robson, and S.P. Colgan
  
• 2005. HIF-1-dependent repression of equilibrative nucleoside transporter (ENT) in hypoxia. J. Exp. Med. 202:1493-1505
  Eltzschig, H.K., P. Abdulla, E. Hoftman, K.E. Hamilton, D. Daniels, C. Schonfeld, M. Loffler, G. Reyes, M. Duszenko, J. Karhausen, A. Robinson, K.A. Westerman, I.R. Coe, and S.P. Colgan
  
• 2006. ATP release from activated neutrophils occurs via connexin 43 and modulates adeno sine-dependent endothelial cell function. Circ Res 99:1100-1108
  Eltzschig, H.K., T. Eckle, A. Mager, N. Kuper, C. Karcher, T. Weissmuller, K. Boengler, R. Schulz, S.C. Robson, and S.P. Colgan
  
• 2006. Endothelial catabolism of extracellular adenosine during hypoxia: the role of surface adenosine deaminase and CD26. Blood 108:1602-1610
  Eltzschig, H.K., M. Faigle, S. Knapp, J. Karhausen, J. Ibla, P. Rosenberger, K.C. Odegard, P.C. Laussen, L.F. Thompson, and S.P. Colgan
  
• 2006. HIF-dependent induction of adenosine A2B receptor in hypoxia. Faseb J 20:2242-2250
  Kong, T., K.A. Westerman, M. Faigle, H.K. Eltzschig, and S.P. Colgan
  
• 2007. Cardioprotection by ecto-5'-nucleotidase (CD73) and A2B adenosine receptors. Circulation 115:1581-1590
  Eckle, T., T. Krahn, A. Grenz, D. Kohler, M. Mittelbronn, C. Ledent, M.A. Jacobson, H. Osswald, L.F. Thompson, K. Unertl, and H.K. Eltzschig
  
• 2007. CD39/ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 provides myocardial protection during cardiac ischemia/reperfusion injury. Circulation 116:1784-1794
  Kohler, D., T. Eckle, M. Faigle, A. Grenz, M. Mittelbronn, S. Laucher, M.L. Hart, S.C. Robson, CE. Muller, and H.K. Eltzschig
  
• 2007. Contribution of E-NTPDasel (CD39) to renal protection from ischemia-reperfusion injury. FASEB J 21:2863-2873
  Grenz, A., H. Zhang, M. Hermes, T. Eckle, K. Klingel, D.Y. Huang, CE. Muller, S.C. Robson, H. Osswald, and H.K- Eltzschig
  
• 2007. Identification of ectonucleotidases CD39 and CD73 in innate protection during acute lung injury. J Immunol 178:8127-8137
  Eckle, T., L. Fullbier, M. Wehrmann, J. Khoury, M. Mittelbronn, J. Ibla, P. Rosenberger, and H.K. Eltzschig
  
• 2007. Protective role of ecto-5'-nucleotidase (CD73) in renal ischemia. J Am Soc Nephrol 18:833-845
  Grenz, A., H. Zhang, T. Eckle, M. Mittelbronn, M. Wehrmann, C. Kohle, D. Kloor, L.F. Thompson, H. Osswald, and H.K. Eltzschig
  
• 2008. A2B adenosine receptor dampens hypoxia-induced vascular leak. Blood 111:2024-2035
  Eckle, T., M. Faigle, A. Grenz, S. Laucher, L.F. Thompson, and H.K. Eltzschig
  
• 2008. A2B adenosine receptor signaling attenuates acute lung injury by enhancing alveolar fluid clearance in mice. J Clin Invest 118:3301-3315
  Eckle, T., A. Grenz, S. Laucher, and H.K. Eltzschig
  
• 2008. Direct treatment of mouse or human blood with soluble 5'-nucleotidase inhibits platelet aggregation. Arterioscler Thromb Vase Biol 28:1471-14S3
  Hart, M.L., D. Kohler, T. Eckle, D. Kloor, G.L. Stahl, and H.K. Eltzschig
  
• 2008. Extracellular adenosine production by ecto-5'-nucleotidase protects during murine hepatic ischemic preconditioning. Gastroenterology 135:1739-1750 el733
  Hart, M.L., C Much, I.C Gorzolla, J. Schittenhelm, D. Kloor, G.L. Stahl, and H.K. Eltzschig
  
• 2008. HIF-l-dependent repression of adenosine kinase attenuates hypoxia-induced vascular leak. Blood 111:5571-5580
  Morote-Garcia, J.C, P. Rosenberger, J. Kuhlicke, and H.K. Eltzschig
  
• 2008. Hypoxia-Inducible Factor-l Is Central to Cardioprotection: A New Paradigm for Ischemic Preconditioning. Circulation 118:166-175
  Eckle, T., D. Kohler, R. Lehmann, K.C. El Kasmi, and H.K. Eltzschig
  
• 2008. Role of extracellular nucleotide phosphohydrolysis in intestinal ischemiareperfijsion injury. FASEB J 22:27S4-2191
  Hart, M.L., M. Henn, D. Kohler, D. Kloor, M. Mittelbronn, I.C. Gorzolla, G.L. Stahl, and H.K. Eltzschig
  
• 2008. The Reno-Vascular A2B Adenosine Receptor Protects the Kidney from Ischemia. PLoS Medicine 5:e137
  Grenz, A., H. Osswald, T. Eckle, D. Yang, H. Zhang, Z.V. Tran, K. Klingel, K. Ravid, and H.K. Eltzschig
  
• 2009. Hypoxia-inducible factor-dependent induction of netrin-1 dampens inflammation caused by hypoxia. Nat Immunol 10:195-202
  Rosenberger, P., J.M. Schwab, V. Mirakaj, E. Masekowsky, A. Mager, J.C. Morote-Garcia, K. Unertl, and H.K. Eltzschig