Funktion von Etherlipiden

• Applicant: Professor Dr. Wilhelm Just
• Subject Area: Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells
• Term: from 2004 to 2007
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5440272

Etherlipide (ELs) einschließlich Plasmalogenes (PLs) sind Glycerolipide, die in nahezu allen Säugerzellen vorkommen. Fehlen von ELs führt beim Menschen zur rhizomelen Chondrodysplasia punctata (RCDP), einer schwerwiegenden peroxisomalen Erkrankung, die meist in den ersten Lebensjahren letal verläuft. Funktion der ELs und die den Phänotyp der EL-Defizienz bestimmenden Mechanismen sind weitgehend unverstanden. Um Einsicht in diese Funktionen und Mechanismen zu gewinnen, haben wir ein transgenes Mausmodell mit vollständiger EL-Defizienz erstellt. Die phänotypischen Veränderungen der mutanten Mäuse stimmen weitgehend mit jenen bei RCDP-Patienten überein. Darüberhinaus konnten wir einige beim Menschen bisher unbekannte phänotypische Merkmale wie z.B. Arrest der Spermatogenese, Anomalien im Auge, Veränderungen "lipid raft microdomains", zentrale Defekte bei der Myelinisierung, der caveolären Clathrin-abhängigen Endocytose und des intrazellulären Cholesterintransports sowie signifikante Veränderungen der im Hippocampus generierten FeldEPSPs. Mit dem vorliegenden Antrag wollen wir diese Erkenntnisse vertiefen und nach den molekularen Grundlagen der Funktion von ELs fragen. Die geplanten Untersuchungen, die feinstrukturelle, biochemische, zellbiologische und elektrophysiologische Arbeiten beinhalten, sollen vor allem die wichtige Rolle ELs im ZNS beleuchten. An Hand der EL-Defizienz wollen wir uns schwerpunktmäßig auf Einzelschritte der neuronalen Signaltransmission und auf die neurodegenerativen Prozesse bei der Pathogenese der konzentrieren.

• DFG Programme: Research Grants