Struktur-Funktionsanalyse "großer" clostridialer Zytotoxine

• Antragsteller: Professor Dr. Klaus Aktories
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2004 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5437441

Zu den großen clostridialen Zytokinen gehören u.a. die Clostridum difficile Toxine A und B, das letale Toxin von C. sordelii und das Alpha-Toxin von C. novyi. Medizinisch besonders wichtig sind die C. difficile Toxin A und B, die als Auslöser der Antibiotika-assoziierten Diarrhoe und Ursache der pseudomembranösen Kolitis gelten. Die Zytokine sind Mono-O-Glucoseyltransferasen, die eukaryote GTPasen der Rho/Ras-Familie modifizieren und inaktivieren. In den letzten Jahren wurden große Fortschritte in der Struktur-Funktionsanalyse der großen clostridialen Zytotoxine erreicht, die vor allem die katalytische Aktivität der Toxine betreffen. In der kommenden Förderperiode soll insbesondere die Prozessierung und Aufnahme der Toxine untersucht werden. Ausgehend von dem Befund, dass nach Zellvergiftung nur die katalytische Domäne von Toxin B im Zytosol erscheint, soll geprüft werden, ob diese Prozessierung ein generelles Prinzip der großen clostridialen Zytotoxine darstellt. Die Toxin-Prozessierung soll eingehend charakterisiert werden. Es sollen Lokalisation der Prozessierung, Proteasespaltstellen im Toxin und die beteiligten Proteasen identifiziert werden. Weiterhin ist geplant, an einem endomonalen Modell die Translokation des Toxins zu untersuchen und zytosolische Faktoren zu identifizieren, die hierbei eingeschaltet sind. Wir gehen davon aus, dass unsere Untersuchungen einen wesentlichen Beitrag zum Verständnis der Wirkung der großen clostridialen Zytotoxine leisten werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Panagiotis Papatheodorou