Mechanismen des Sekretionsprozesses adhärenter Thrombozyten - Bedeutung für die Atherosklerose und Gewebeischämie

• Applicant: Professor Dr. Steffen Massberg
• Subject Area: Cardiology, Angiology
• Term: from 2004 to 2008
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5436985

• Final Report Year: 2010

Final Report Abstract

Thrombozyten spielen eine zentrale Rolle in der Regulation der Hämostase und Thrombose. Während der Thrombozytenadhäsion an die Gefäßwandläsion kommt es zur Sekretion und Freisetzung von im Thrombozyten gespreicherten Substanzen (wie z.B. ADP, CD40L, P-Selektin etc.), welche weitere Blutplättchen und Zellen im Bereich adhärenter Thrombozyten rekrutieren und wichtige Mechanismen der Hämostase und Thrombose regulieren. Darüber hinaus sind Thrombozyten eine zentrale Schnittstelle zwischen Thrombose und Inflammation und beeinflussen ganz wesentlich Prozesse der Atherogenese und Geweberegeneration nach Ischämie. Wir konnten im Wesentlichen Folgendes erarbeiten: 1. Herstellung von funktionellen kultivierten Thrombozyten, welche aus CD34+- Progenitorzellen gewonnen wurden und genetisch modifiziert werden können. 2. Retrovirale Infektion und Selektion von kultivierten Thrombozyten zur funktionellen Untersuchung der Plättchenphysiologie ex vivo und in vivo. 3. Bedeutung des GPlIb-Rezeptors für die Plättchenadhäsion und Atheroprogression. 4. Adhärente Thrombozyten rekrutieren und differenzieren murine embryonale endotheliale Progenitorzellen in reife Endothelzellen in vitro. 5. Plättchen sezernieren den „stromal cell-derived factor 1 (SDF-1) und rekrutieren zirkulierende Knochenmarks-Progenitorzellen in arterielle Thromben. 6. Thrombozyten induzieren die Differenzierung von CD34+-Progenitorzellen in Schaumzellen und Endothelzellen. 7. Plättchen rekrutieren humane dentnsche Zellen über MAC-1/JAM-C Interaktion und modulieren die Dendritenfunktion. 8. Der Losartanmetabolit EXP3179 inhibiert die Kodagen-induzierte Plättchenaktlvierung über einen Glykoprotein V!-gesteuerten Mechanismus. 9. Der Wachstumsfaktor bFGF wird aus Plättchen freigesetzt und vermittelt die Integration von mesynchymalen Stammzellen in die Gefäßwand. 10. SNAP-23 reguliert die Plättchensekretion 11. Plättchen-abhängiges SDF-1 reguliert die Differenzierung von CD34+-Zellen in Endothelzellen. Die Arbeiten belegen, dass Blutplättchen eine entscheidende Rolle bei Zellrekrutierungsprozessen und Mechanismen der Gefäßregeneration spielen. Aus den Ergebnissen können sich wesentliche neue therapeutische Ansätze in Bezug auf vaskuläre Regeneration ergeben.

Publications

• Generation of functional culture-derived platelets from CD34+ progenitor cells to study transgenes in the platelet environment. Circ Res. 2004 Sep 3;95(5):e36-44
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• Platelet Adhesion Via Glycoprotein lib Integrin Is Critical for Atheroprogression and Focal Cerebral Ischemia. An In Vivo Study in Mice Lacking Glycoprotein lib. Circulation. 2005 Aug 15; [Epub ahead of print]
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• Platelets secrete stromal cell-derived factor lalpha and recruit bone marrow-derived progenitor cells to arterial thrombi in vivo. J Exp Med. 2006 May 15;203(5):1221-33
  Massberg S, Konrad l, Schurzinger K, Lorenz M, Schneiders, Zohlnhoefer D, Hoppe K, Schiemann M, Kennerknecht E, Sauer S, Schulz C, Kerstan S, Rudelius M, Seidl S, Sorge F, Langer H, Peluso M, Goya! P, Vestweber D, Emambokus NR, Busch DH, Frampton J, Gawaz M
  
• EXP3179 inhibits collagen-dependent platelet activation via glycoprotein receptor-VI independent of AT1-receptor antagonism: potential impact on atherothrombosis. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2007 May;27(5): 1184-90
  Grothusen C, Umbreen S, Konrad l, Stellos K, Schulz C, Schmidt B, Kremmer E, Teebken O, Massberg S, Luchtefeld M, Schieffer B, Gawaz M
  
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• Platelets and endothelial cells. Semin Thromb Hemost. 2007 Mar;33(2):128-35
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• Platelets recruit human dendritic cells via Mac-1/JAM-C interaction and modulate dendritic cell function in vitro. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2007 Jun;27(6):1463-70
  Langer HF, Daub K, Braun G, Schonberger T, May AE, Schaller M, Stein GM, Stellos K, Bueltmann A, Siegel-Axel D, Wendel HP, Aebert H, Roecken M, Seizer P, Santoso S, Wesselborg S, Brossart P, Gawaz M
  
• The active platelet: translation and protein synthesis in an anucleate cell. Semin Thromb Hemost. 2007 Mar;33(2):144-50
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• The evil in atherosclerosis: adherent platelets induce foam cell formation. Semin Thromb Hemost. 2007 Mar;33(2):173-8
  Daub K, Lindemann S, Langer H, Seizer P, Stellos K, Siegel-Axel D, Gawaz M
  
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  Gillitzer A, Peluso M, Bültmann A, Munch G, Gawaz M, Lingerer M
  (See online at https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2008.03108.x)
• Platelet-derived stromal cell-derived factor-1 regulates adhesion and promotes differentiation of human CD34+ cells to endothelial progenitor cells. Circulation. 2008 Jan 15;117(2):206-15
  Stellos K, Langer H, Daub K, Schoenberger T, Gauss A, Geisler T, Bigaike B, Mueller I, Schumm M, Schaefer I, Seizer P, Kraemer BF, Siegel-Axel D, May AE, Lindemann S, Gawaz M
  (See online at https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.714691)
• Platelet derived bFGF Mediates vascular integrative mechanisms of mesenchymal stem cells in vitro. J Mol Cell Cardiol. 2009 Aug;47(2):315- 25
  Langer HF, Stellos K, Steingen C, Froihofer A, Schönberger T, Krämer B, Bigalke B. May AE, Seizer P, Müller I, Gieseke F, Siegel-Axel D, Meuth SG, Schmidt A, Wendel HP. Müller I, Bloch W. Gawaz M
  (See online at https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2009.03.011)