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Mechanismen und Regulation erythrocytärer Apoptose

Subject Area Anatomy and Physiology
Term from 2004 to 2013
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5436547
 
Final Report Year 2013

Final Report Abstract

Geschädigte Erythrocyten können durch suicidalen Tod bzw. Eryptose sterben und durch folgende Phagozytose entsorgt werden. In der ersten Förderperiode konnte eine Vielzahl von Krankheiten (u.a. Sichelzellanämie, Thalassaemie, Glucose-phosphat Dehydrogenase Defizienz, Eisenmangelanämie, Haemolytisch-Uraemisches Syndrom, Sepsis, Malaria, Morbus Wilson) identifiziert werden, bei welchen Eryptose zu Anämie führt. Ferner wurde eine Vielzahl von Pharmaka und Toxinen gefunden, die Eryptose auslösen oder verhindern. Schließlich konnten zwei Signalwege aufgezeigt werden, welche Eryptose auslösen, d.h. die PGE2 vermittelte Aktivierung eines Ca2+ permeablen Kationenkanales (teilweise TRPC6) mit folgendem Einstrom von Ca2+ und die Phospholipase-vermittelte Bildung von Platelet Activating Factor PAF mit folgender Aktivierung der Sphingomyelinase und Ceramid-Bildung. In der zweiten Förderperiode sollten weitere Signalwege aufgedeckt werden, welche die Eryptose regulieren und weitere Stimulatoren und Hemmer der Eryptose identifiziert werden. Schließlich sollte die Bedeutung von Eryptose bei Sepsis und bei Malaria aufgeklärt und der Verlauf dieser Krankheiten durch gezielten Eingriff in die Eryptose günstig beeinflusst werden. Wir konnten eine Vielzahl von Substanzen identifizieren, welche Eryptose auslösen oder hemmen können. Insbesondere konnten wir mehrere Substanzen identifizieren, welche über Beeinflussung von Eryptose den klinischen Verlauf von Malaria bei Mäusen sehr günstig beeinflussen. Ferner konnte eine Reihe weiterer Signalwege aufgedeckt werden, welche in die Regulation der Eryptose eingreifen. Unter anderem konnten wir die Beteiligung der AMP aktivierten Kinase AMPK, der cGMP abhängigen Proteinkinase, der Janus aktivierten Kinase JAK3, der Caseinkinase, der p38 Mitogen aktivierten Proteinkinase, der p21-aktivierten Kinase-2 PAK2, sowie von Sorafenib- und Sunifinib- sensitiven Kinasen aufdecken. Schließlich konnten wir nachweisen, dass eryptotische Erythrocyten an Endothelzellen haften bleiben und damit die Mikrozirkulation behindern können. Dabei konnten wir zeigen, dass Erythrocyten beim ischämischen akuten Nierenversagen in der Niere hängenbleiben und eine Rolle bei der Schädigung des Tubulusepithels spielen.

Publications

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    Föller M, Feil S, Ghoreschi K, Koka S, Gerling A, Thunemann M, Hofmann F, Schuler B, Vogel J, Pichler B, Kasinathan RS, Nicolay JP, Huber SM, Lang F, Feil R
  • GLUT1 mutations are a cause of paroxysmal exertion-induced dyskinesias and induce hemolytic anemia by a cation leak. J Clin Invest 118(6):2157-2168, 2008
    Weber YG, Storch A, Wuttke TV, Brockmann K, Kempfle J, Maljevic S, Margari L, Kamm C, Schneider SA, Huber SM, Pekrun A, Roebling R, Seebohm G, Koka S, Lang C, Kraft E, Blazevic D, Salvo-Vargas A, Fauler M, Mottaghy FM, Münchau A, Edwards MJ, Presicci A, Margari F, Gasser T, Lang F, Bhatia KP, Lehmann-Horn F, Lerche H
  • Zinc-induced suicidal erythrocyte death. Am J Clin Nutr. 2008 May;87(5):1530-4
    Kiedaisch V, Akel A, Niemoeller OM, Wieder T, Lang F
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    Föller M, Sopjani M, Koka S, Gu S, Mahmud H, Wang K, Floride E, Schleicher E, Schulz E, Münzel T, Lang F
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    Föller M, Mahmud H, Qadri SM, Gu S, Braun M, Bobbala D, Hocher B, Lang F
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    Lang E, Lang PA, Shumilina E, Qadri SM, Kucherenko Y, Kempe DS, Föller M, Capasso A, Wieder T, Gulbins E, Clemen CS, Herr C, Noegel AA, Huber SM, Lang F
  • Targeting glutathione by dimethylfumarate protects against experimental malaria by enhancing erythrocyte cell membrane scrambling. Am J Physiol Cell Physiol. 2010 Oct;299(4):C791-804. Epub 2010 Jul 14
    Ghashghaeinia M, Bobbala D, Wieder T, Koka S, Brück J, Fehrenbacher B, Röcken M, Schaller M, Lang F, Ghoreschi K
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    Borst O, Abed M, Alesutan I, Towhid ST, Qadri SM, Föller M, Gawaz M, Lang F
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    Lang E, Qadri SM, Zelenak C, Gu S, Rotte A, Draeger A, Lang F
  • Inhibition of suicidal erythrocyte death by blebbistatin. Am J Physiol Cell Physiol. 2011 Aug;301(2):C490-8. Epub 2011 May 18
    Lang E, Qadri SM, Zelenak C, Gu S, Rotte A, Draeger A, Lang F
  • Proteome analysis of erythrocytes lacking AMP-activated protein kinase reveals a role of PAK2 kinase in eryptosis. J Proteome Res. 2011 Apr 1;10(4):1690-7. Epub 2011 Feb 22
    Zelenak C, Föller M, Velic A, Krug K, Qadri SM, Viollet B, Lang F, Macek B
  • Dynamic adhesion of eryptotic erythrocytes to endothelial cells via CXCL16/SR- PSOX. Am J Physiol Cell Physiol. 2012 Feb 15;302(4):C644-51
    Borst O, Abed M, Alesutan I, Towhid ST, Qadri SM, Föller M, Gawaz M, Lang F
    (See online at https://doi.org/10.1152/ajpcell.00340.2011)
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    Lang E, Qadri SM, Lang F
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    Abed M, Towhid ST, Mia S, Pakladok T, Alesutan I, Borst O, Gawaz M, Gulbins E, Lang F
    (See online at https://doi.org/10.1152/ajpcell.00239.2012)
  • The impact of erythrocyte age on eryptosis. Br J Haematol. 2012 Jun;157(5):606-14
    Ghashghaeinia M, Cluitmans JC, Akel A, Dreischer P, Toulany M, Köberle M, Skabytska Y, Saki M, Biedermann T, Duszenko M, Lang F, Wieder T, Bosman GJ
    (See online at https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2012.09100.x)
  • Adhesion of annexin 7 deficient erythrocytes to endothelial cells. PLoS One. 2013;8(2):e56650
    Abed M, Balasaheb S, Towhid ST, Daniel C, Amann K, Lang F
    (See online at https://doi.org/10.1371/journal.pone.0056650)
 
 

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